2013执业药师药学知识二：片剂的制备工艺

　　片剂的制备工艺

　　片剂的制备工艺主要包括：

　　粉碎 → 过筛 → 混合 → 制粒 → 干燥 → 压片

　　片剂制备的两个重要前提条件，用于压片的物料(颗粒或粉末)应该具有良好的流动性和可压性。

　　可压性是指物料在受压过程中可塑性的大小，可塑性大即可压性好，亦即易于成型。

　　在片剂的生产中还要求物料具有良好的流动性。

　　一、湿法制粒压片

　　(一)制软材

　　将处方量的主药和辅料粉碎并混合均匀后，置于混合机内，加入适量的润湿剂或黏合剂，搅拌均匀，制成松、软、黏、湿度适宜的软材。

　　黏合剂的用量与原料的理化性质及黏合剂本身的黏度皆有关。一般情况下，黏合剂的用量多、湿混的强度大、时间长，将使制得的颗粒密度较大或硬度较大。

　　在国内目前的生产实际中，多凭生产操作者的经验来掌握软材的干湿程度，即：轻握成团，轻压即散。

　　(二)制粒

　　(1)挤压制粒法：将软材用手工或机械的方法挤压通过筛网，例如用摇摆式颗粒机，即可制得湿颗粒。通常将软材通过筛网一次即可制得颗粒。

　　(2)流化沸腾制粒法：亦称为“一步制粒法”——物料的混合、黏结成粒、干燥等过程在同一设备内一次完成。

　　(3)喷雾干燥制粒法：该法是将待制粒的药物、辅料与黏合剂溶液混合，制成合固体量约为50%～60%的混合浆状物，用泵输送至离心式雾化器的高压喷嘴，在喷雾干燥器的热空气流中雾化成大小适宜的液滴，热风气流将其迅速干燥而得到细小的、近似球形的颗粒并落入干燥器的底部。

　　(4)高速搅拌制粒：这种方法是使物料的混合、制粒在密闭的不锈钢容器内一次完成，机内设有双速搅拌桨和双速切(粉)碎刀片，搅拌桨使物料充分地混合并按一定的方向翻腾，然后加入黏合剂溶液，在连续不断的搅拌下，黏合剂被分散、渗透到粉末状的物料之中，这些(被润滑的)粉末再相互黏结起来而形成稍大一些的颗粒，再经高速旋转的粉碎切刀的粉碎作用，即可形成大小适宜的、近似球形的颗粒。

　　最佳选择题

　　片剂中制粒目的叙述错误的是

　　A.改善原辅料的流动性

　　B.增大物料的松密度，使空气易逸出

　　C.减小片剂与模孔间的摩擦力

　　D.避免粉末因比重不同分层

　　E.避免细粉飞扬

　　『正确答案』C

　　(三)湿颗粒的干燥

　　1.干燥的概念和方法

　　干燥概念：干燥是利用热能去除湿物料中水分或其他溶剂的操作过程。

　　干燥方法：

　　①按操作方式，可分类为连续式干燥和间歇式干燥;

　　②按操作压力，可分类为减压干燥和常压干燥;

　　③按热量传递方式，可分类为传导干燥、对流干燥、辐射干燥、介电加热干燥等。

　　干燥设备：

　　(1)常压箱式干燥

　　干燥速度过快时，很容易造成外壳干而颗粒内部残留水分过多的“虚假干燥”现象，给下一步的制片工艺带来不利影响，有时也会造成可溶性成分在颗粒之间发生“迁移”而影响片剂的含量均匀度。

　　(2)流化床干燥

　　流化干燥法效率高，速度快，时间短，对某些热敏感物料亦可采用，操作方便，劳动强度小，自动化程度高，所得产品干湿程度均匀，流动性良好。与箱式干燥相比，由于在干燥过程中颗粒上下翻腾，互相并不紧密接触，所以一般不会发生可溶性成分的“迁移”现象，片剂的含量均匀度较好。

　　(3)喷雾干燥

　　喷雾干燥的蒸发面积大、干燥时间非常短(数秒至数十秒)，温度一般为50℃左右，对热敏物料及无菌操作时较适合。干燥的制品多为松脆的颗粒，溶解性好。

　　(4)红外干燥

　　红外干燥是利用红外辐射元件所发出来的红外线对物料直接照射加热的一种干燥方式。红外线干燥时，由于物料表面和内部的物料分子同时吸收红外线，故受热均匀、干燥快、质量好。缺点是电能消耗大。

　　(5)微波干燥

　　微波干燥器加热迅速、均匀、干燥速度快、热效率高;对含水物料的干燥特别有利;微波操作控制灵敏、操作方便。缺点是成本高，对有些物料的稳定性有影响。因此常用于避免物料表面温度过高或防止主药在干燥过程中的迁移时使用。

　　(6)冷冻干燥

　　是利用固体冰升华去除水分的干燥方法，详见第八章注射剂的有关内容。

　　2.干燥的基本原理及影响因素

　　(1)干燥的基本原理

　　当物料表面产生的水蒸气压大于热空气中的水蒸气分压时，物料表面的水蒸气必然扩散到热空气中，在热空气不断地把热能传递给湿物料的同时，湿物料的水分不断地气化并扩散至热空气并由热空气带走，而物料内部的湿分又源源不断地以液态或气态扩散到物料表面。这样就使湿物料中的湿分不断减少而达到干燥的效果。

　　(2)物料中水分的性质

　　①平衡水与自由水：

　　平衡水系指在一定空气状态下，物料表面产生的水蒸气压与空气中水蒸气分压相等时，物料中所含的水分称平衡水，是干燥除不去的水分;

　　自由水系指物料中所含大于平衡水分的那一部分水称为自由水分，也称为游离水，是在干燥过程中能除去的水分。

　　各种物料的平衡水量随空气中相对湿度(RH)的增加而增大。

　　②结合水分与非结合水分：

　　结合水分系指主要以物理化学方式与物料结合的水分，它与物料的结合力较强，干燥速度缓慢。结合水分包括动植物物料细胞壁内的水分、物料内毛细管中水分、可溶性固体溶液中的水分等。

　　非结合水分系指主要以机械方式结合的水分，与物料的结合力很弱，干燥速度较快。

　　(3)干燥速率及其影响因素

　　1)干燥速率：是指单位时间、单位干燥面积上被干燥物料所能汽化的水分量，即水分量减少值。

　　2)干燥速率曲线：物料含水量随时间变化的干燥曲线。主要分为恒速干燥段与降速干燥段。

　　3)影响干燥速率因素

　　在恒速干燥阶段，干燥速率主要受物料外部条件的影响，取决于水分在物料表面的气化速率，其强化途径有：①提高空气温度或降低空气中湿度(或水蒸气分压p)，以提高传热和传质的推动力;②改善物料与空气的接触情况，提高空气的流速使物料表面气膜变薄，减少传热和传质的阻力。

　　在降速干燥阶段，干燥速率主要由物料内部水分向表面的扩散速率所决定，内部水分的扩散速率主要取决于物料本身的结构、形状、大小等。其强化途径有：①提高物料的温度;②改善物料的分散程度，以促进内部水分向表面扩散。而改变空气的状态及流速对干燥的影响不大。

　　(四)整粒与总混

　　整粒完成后，向颗粒中加入润滑剂(外加的崩解剂亦在此时加入)，然后置于混合筒内进行“总混”。如果处方中有挥发油类物质，可先从于颗粒内筛出适量细粉，吸收挥发油，然后再与干颗粒混匀;

　　如果处方中主药的剂量很小或对湿、热很不稳定，则可先制成不含药的空白干颗粒，然后加入主药(为了保证混合均匀，常将主药溶于乙醇喷洒在于颗粒上，密封贮放数小时后压片)，这种方法常称为“空白颗粒法”。

　　(五)压片

　　1.片重的计算

　　(1)按主药含量计算片重

　　(2)按干颗粒总重计算片重

　　2.压片机

　　有单冲压片机和多冲旋转压片机两大类，单冲压片机主要由转动轮、冲模冲头及其调节装置、饲粉器三个部分组成。

　　压力调节器负责调节上冲下降到模孔中的深度，深度愈大，则加压时上下冲间的距离愈近，压力愈大;

　　片重调节器负责调节下冲下降的位置，位置愈低，模孔中容纳的颗粒愈多，则片重愈大;

　　出片调节器负责调节下冲抬起的高度，使之恰好与模圈的上缘相平，从而把压成的片剂顺利地顶出模孔。

　　二、干法制片

　　干法制片一般包括结晶压片法、干法制粒压片法和粉末直接压片法三种，现分述如下：

　　(一)结晶压片法

　　某些流动性和可压性均好的结晶性药物，只需适当粉碎、筛分和干燥，再加入适量的崩解剂、润滑剂即可压成片剂，如氯化钾、氯化钠、硫酸亚铁等。

　　(二)干法制粒压片

　　将药物粉末及必要的辅料混合均匀后，用适宜的设备将其压成固体(块状、片状或颗粒状)，然后再粉碎成适当大小的于颗粒，最后压成片剂。

　　(三)粉末直接压片

　　要求所用的辅料具有相当好的可压性和流动性，并且在与一定量的药物混合后，仍能保持这种较好的性能。

　　国外已有许多用于粉末直接压片的药用辅料，如各种型号的微晶纤维素、喷雾干燥乳糖、磷酸氢钙二水合物、可压性淀粉、微粉硅胶(优良的助流剂)等。

　　三、片剂的成型及其影响因素

　　(一)片剂的成型过程(几种结合力)：

　　(1)在压力下颗粒首先发生相对移动或滑动，从而排列的更加合理，然后颗粒被迫发生塑性或弹性变形，使体积进一步变形。

　　(2)部分颗粒破碎生成大量新的未被污染的颗粒，具有巨大的表面积与表面能，因此表现出较强的结合力以及静电作用力，促使颗粒结合成具有一定孔隙率的片剂。

　　(3)颗粒受压后发生熔融现象，压力解除后形成“固体桥”。

　　(二)影响片剂成型的主要因素

　　1.药物可压性：塑性比较大时可压性好，弹性大时可压性差。弹性大小用弹性复原率来表示。

　　2.药物的熔点及结晶形态：药物的熔点低有利于固体桥的形成，即有利于片剂成型。立方晶系对称性好，表面积大压缩易成型。

　　3.黏合剂与润滑剂：黏合剂用量大片剂容易成型，但用量过大造成片剂硬度大，使其崩解、溶出困难;疏水性润滑剂用量过多，使粒子间的结合力减弱，造成片剂的硬度降低。

　　4.水分：颗粒中含有适量的水分或结晶水有利于片剂的成型，但含水量过多会造成黏冲现象。

　　5.压力：一般情况下，压力增加片剂的硬度会随之增大，但当压力超出一定范围后压力对片剂硬度的影响减小。另外加压时间延长有利于片剂的成型。