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　　影响药物制剂降解的因素及稳定化方法

　　一、处方因素对药物制剂稳定性的影响和解决办法

　　㈠ pH的影响

　　受H+ 或OH-催化水解叫专属酸碱催化或特殊酸碱催化。水解速度由pH值决定。pH对速度常数K的影响可用下式表示：

　　k = k0 + kH+ [H+] + kOH- [OH-]

　　k0：参与反应的水分子的催化速度常数。

　　k H+： H+ 的催化速度常数。

　　kOH-：OH- 的催化速度常数。

　　在pH值很低时主要是酸催化

　　k≈kH+ [H+]

　　lgk = lgkH – pH

　　以lgk对pH值作图得一直线，斜率为-1。

　　在pH值较高时，主要是碱催化，

　　因为kW = [H+] [OH-] 所以[H+] = kW / [OH-]

　　k≈kOH- [OH-] k= kOH- kW / [H+]

　　lgk=lgkOH- + lgkW+pH

　　以lgk对pH作图得一直线,斜率为+1，此范围主要由碱催化。

　　l 确定最稳定的pH值是溶液型制剂的处方设计中首要解决的问题。 pHm可通过下式计算：

　　l 一般通过实验求得，方法如下：处方中其它成分不变，配制一系列pH值不同的溶液，在较高温度(如60°C)下进行加速实验。求出各种pH溶液的速度常数(k)，然后以lgk对pH作图，就可求出最稳定的pH。一般可适用于室温。

　　l 调节pH值要同时考虑药物的稳定性、溶解度和药效、生理耐受性(刺激性)。

　　(二) 广义酸碱催化的影响

　　l 按照Bronsted-Lowry酸碱理论，能给出质子的物质叫广义的酸，能接受质子的物质叫广义的碱。有些药物可被广义碱或广义酸催化。叫做广义酸碱催化或一般酸碱催化。

　　l 考察方法，配制一系列的缓冲溶液，盐与酸的比例不变(使pH恒定)，增加缓冲剂的浓度，观察药物在其中的分解情况。如果分解速度随缓冲剂浓度的增加而加快，可确定该缓冲剂对药物有广义的酸碱催化作用。为了减少这种催化作用，缓冲剂的浓度应尽可能低或选用没有催化作用的缓冲系统

　　(三)溶剂的影响

　　l 对于水解的药物，有时采用非水溶剂如乙醇、丙二醇、甘油等而使其稳定。

　　k: 速度常数;e ：介电常数;k¥：溶剂e趋向¥时的速度常数;ZAZB：为离子或药物所带的电荷。适用于离子与带电荷药物之间的反应。

　　e ：水 80，乙醇、甘油、丙二醇比水低。

　　l 如OH-催化水解巴比妥阴离子，选择介电常数低的溶剂将降低药物分解的速度，用60%丙二醇作溶剂，提高注射剂的稳定性。

　　(四)离子强度的影响

　　l 在处方设计时，有时加入电解质调等渗，加入一些盐作抗氧剂(亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠等)，加入缓冲对调pH值，这些措施都会增加离子强度。其影响可用下式说明：

　　k：降解速度常数;ko：溶液无限稀(m=0)时的速度常数;m：离子强度;ZAZB：溶液中药物所带的电荷。

　　(五)表面活性剂的影响

　　l 一些易水解的药物，加入表面活性剂可使其稳定性增加，原因是表面活性剂形成胶束，药物增溶在胶束内形成了一层屏障，阻止了离子进入胶束。有些反而使药物分解加快，要通过实验选用。