2013执业药师药学知识二：药物制剂处方设计前工作1
 

　　药物制剂处方设计前工作

　　一个药物从合成开始到上市，研究的内容包括：(1)药理活性筛选;(2)初步毒理学及分析方法研究;(3)处方前工作;(4)临床研究;(5)处方与制备工艺研究;(6)申报工作。

　　处方前研究：(1)查阅资料，获得所需的情报资料;(2)做一部分实验。如药物的物理性状、熔点、沸点、溶解度、溶出速度、多晶型、pKa、分配系数、理化性质(对光、热、湿的稳定性)。

　　处方前工作的主要任务：(1)获得新药的理化参数;(2)测定其动力学特征;(3)测定与处方有关的物理性质(溶解度，对光、热、湿的稳定性);(4)测定新药与普通辅料的相互作用。

　　三、药物理化性质测定

　　(一)溶解度和pKa

　　药物必须处于溶解状态才能被吸收. 因为大多数药物是有机弱酸和弱碱，在不同的pH值环境中溶解度不同，存在的形式也不同(离子型或分子型)，对药物吸收会有很大影响，分子型容易吸收，离子型不易吸收。药物的pKa可根据已知的pH变化解决溶解度问题或选用合适的盐。

　　在pH1-7的范围内(37oC)，药物在水中的溶解度小于10%(10mg/ml)，溶出速率大于1mg/cm2·min，小于0.1mg/cm2·min，吸收受溶出速率限制，溶解度小于此限制则需要采用可溶性盐形式。

　　在pH1-7的范围内(37oC)，药物在水中的溶解度小于0.1%(g/ml)，溶出速率小于0.1mg/cm2·min，可能出现吸收问题。

　　对弱酸性药物

　　对弱碱性药物

　　以上两式可用来解决以下问题：

　　1. 根据不同pH值时对应的药物溶解度测定pKa值;

　　2. 如果已知[HA]或[B]和pKa，可预测任何pH条件的药物溶解度(解离型和非解离型之和);

　　3. 有助于选择药物的合适盐;

　　4. 预测盐的溶解度和pH值的关系。

　　(二)分配系数

　　油/水分配系数是分子亲脂性特征的度量。

　　分配系数(partition cefficient,P)代表

　　药物分配在油相和水相中的比例。

　　在油相中药物的质量浓度

　　P= 在水相中药物的质量浓度

　　P的用途：

　　1. 预测同系列药物的体内吸收(不同酸的盐或不同碱的盐);

　　2. 有助于药品从样品中(特别是生物样品血或尿中)的提取测定。

　　3. 在分配色谱法中有助于选择HLPC色谱柱、TLC薄层板和流动相等。

　　分配系数测定方法：

　　V1：水溶液

　　C1：药物饱和水溶液的溶解度

　　V2：有机溶剂

　　C2：测得平衡时V2的浓度

　　水相中剩余的药量：M=C1V1-C2V2

　　如果药物在两相中都以单体存在，分配系数变成药物在两相中的溶解度之比，测药物在两个溶剂中的溶解度即可求得分配系数。

　　测定油/水分配系数时，可用很多有机溶剂作为油，其中n-辛醇用得最多，主要原因是由于辛醇的极性和溶解性能比其它惰性溶剂好，再一个原因，正辛醇常作为模拟生物膜相求分配系数，预测药物的透膜吸收更接近真实情况。正辛醇也叫n-辛醇。

　　(三)熔点与多晶型

　　许多药物具有同质多晶型现象，一个药物如果是同质多晶型，其中只有一种晶型是稳定型，其它都是亚稳定型和不稳定型，最终都转变为稳定型，这种转变需要几分钟到几十年。亚稳定型实际上是药物存在的高能状态，溶解度大，溶解速度快，制剂学上往往需要亚稳定型。如果一个药物显示出所需要的药学和生理学特征，进一步的开发工作应集中在这种晶型上。如果研究不得当，制剂工作中可能引起晶型转变使制剂稳定性差，生物利用度低等问题。

　　(四)吸湿性

　　吸湿性(hygroscopicity)：能从周围环境空气中吸收水分的药物称具有吸湿性。一般决定于周围的相对湿度。绝大多数药物在RH30%～45%(室温)时与空气相平衡的

　　水分含量很低，此条件下贮存的物质较稳定。一般药物最好置于RH50%以下的条件，可在一定程度上防止水分的影响。

　　(五)粉体学性质

　　药物的粉体学性质主要包括粒子的形状、大小、粒度分布、粉体的密度、附着性、流动性、润湿性和吸湿性等，对药物制剂的处方设计工艺和产品质量产生很大的影响。如流动性、含量均匀度、稳定性、颜色、味道、溶出度和吸收速度等都受药物粉体学性质的影响。尤其是固体制剂的辅料如填充剂、崩解剂、润滑剂等粉体性质可改变和改善主药的粉体性质，如水溶性乳糖的性质可促进药物的溶出等。如果选择不当，影响药物的质量和制剂的质量。

　　(六)药物的生物利用度和体内动力学参数

　　生物利用度主要指制剂中药物吸收的速度和程度。

　　药物制剂的因素可影响药物的吸收，从而影响药效。同一药物、同一剂型、同一剂量，也不一定药效一样，故在新剂型新制剂的设计过程中都必须进行生物利用度和体内药动学研究，以保证用药的安全性和有效性。

　　四、稳定性研究

　　(一)药物的稳定性与剂型设计

　　药物的稳定性实验是研究热、氧气、水分、光线对药物稳定性的影响，同时也可用来确定合适的保管贮存药品的技术和方法，详见第十二章。

　　大多数药物属于下列四种类型之一：(1)在大多数条件下都是稳定的;(2)如处理正确时是稳定的;(3)即使作特殊处理也表现出中等程度的不稳定性;(4)很不稳定。可根据不同的稳定性，采取不同的措施解决。

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