2013执业药师药学知识二：混悬剂（非均相）

　　混悬剂(非均相)

　　一、概述

　　1.定义：混悬剂系指难溶性固体药物以微粒状态分散于分散介质中形成的非均匀分散的液体制剂，其微粒粒径因剂型而异。一般为0.5～10μm，混悬剂为热力学不稳定体系。在药剂学中许多制剂以混悬剂的形式存在。

　　(配伍选择题)

　　混悬剂中药物粒子的大小一般为

　　A.<0.1nm

　　B.<1nm

　　C.<10nm

　　D.<100nm

　　E.500～10000nm

　　『正确答案』E

　　2.制成混悬剂的条件

　　(1)供临床使用药物的剂量超过了药物的溶解度;

　　(2)两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出;

　　(3)为了达到缓释的目的。

　　毒剧药或剂量小的药物不宜制成混悬剂。

　　(多项选择题)

　　关于药物制成混悬剂的条件的正确表述有

　　A.难溶性药物需制成液体制剂供临床应用时

　　B.药物的剂量超过溶解度而不能以溶液剂形式应用时

　　C.两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时

　　D.毒剧药或剂量小的药物不应制成混悬剂使用

　　E.需要产生缓释作用时

　　『正确答案』ABCDE

　　3.混悬剂的质量要求

　　(1)药物化学性质稳定;

　　(2)混悬剂中微粒大小符合制剂要求;

　　(3)粒子的沉降速度应很慢，具有良好的再分散性;

　　(4)有一定的黏度;

　　(5)外用混悬剂应容易涂布。

　　二、物理稳定性

　　(一)混悬粒子的沉降速度

　　微粒的沉降速度可用Stokes公式来描述，即：

　　V= 2r 2(ρ1-ρ2)g/9η

　　式中V：沉降速度;γ：微粒半径：ρ1、ρ2;微粒与介质密度：η：介质粘度;g：重力加速度。

　　影响因素：

　　1.微粒半径r↓，沉降速度V↓，稳定性↑，反之则稳定性↓

　　2.密度差(ρ1-ρ2)↓，沉降速度V↓，稳定性↑

　　3.介质粘度 η↓ ，沉降速度V↑， 稳定性↓

　　4.重力加速度g↑(离心)，沉降速度V↑ ，稳定性↓(分离用)

　　(最佳选择题)

　　根据Stokes定律，混悬微粒沉降速度与下列哪一个因素成正比

　　A.混悬微粒的半径

　　B.混悬微粒的粒度

　　C.混悬微粒的半径平方

　　D.混悬微粒的粉碎度

　　E.混悬微粒的直径

　　『正确答案』C

　　不宜制成混悬剂的药物是

　　A.毒药或剂量小的药物

　　B.难溶性药物

　　C.需产生长效作用的药物

　　D.为提高在水溶液中稳定性的药物

　　E.味道不适、难于吞服的口服药物

　　『正确答案』A

　　关于Stokes公式 的错误表述是

　　A.V与r成正比

　　B.V与(ρl—ρ2)成正比

　　C.V与g成正比

　　D.V与η成反比

　　E.V指沉降速度

　　『正确答案』A

　　(二)微粒的荷电与水化

　　混悬剂微粒具有与胶体微粒相似的性质，即有双电层结构与ζ电位，微粒双电层与ζ电位的存在是其稳定的主要因素，其次双电层中离子由于水化而形成的水化膜对混悬剂的稳定起一定作用。

　　(三)絮凝与反絮凝

　　1.絮凝

　　在混悬剂中加适量电解质可降低微粒双电层的ζ电位，使带有相同电荷的微粒间排斥力下降，ζ电位降低到一定程度后，混悬剂中的微粒，形成疏松的絮状聚集体，该絮状聚合体具有很好的再分散性，是混悬剂的最佳状态，形成絮状聚集体的过程称为絮凝过程，加入的电解质为絮凝剂。调节混悬剂达到最佳状态，一般应控制絮凝剂用量能使ζ电位在20～25mv范围内，恰好达到疏松的絮凝状态。混悬剂处于絮凝状态的特点：沉降速度快、有明显的沉降面、沉降体积大、经振摇后能迅速恢复均匀的混悬状态。

　　常用的絮凝剂有：枸橼酸盐、枸橼酸氢盐、酒石酸盐、酒石酸氢盐等。

　　2.反絮凝

　　使混悬剂的絮凝状态变为非絮凝状态的过程为反絮凝。加入的电解质为反絮凝剂。

　　(四)结晶增大与转型

　　由于混悬剂中粒子的粒度分布不均匀，在放置过程中就会出现小的微粒数目不断减少，大的微粒数目不断增加，微粒沉降速度加快的现象。

　　其原因是药物的微小结晶粒子的溶解度，恒大于大的结晶粒子的溶解度，介质中药物的浓度对微小粒子是不饱和的，而对于大粒子是饱和的或过饱和的，这样微小粒子会不断溶解消失，而大粒子作为晶核不断长大，结果造成粒子粗化一即粒径增大。

　　在混悬剂中加入抑晶剂可阻止结晶的溶解与生长，使混悬剂稳定。

　　(五)分散相的浓度和温度

　　分散相的浓度增大，稳定性降低。温度变化影响药物的溶解度与溶解速度，同时影响微粒的沉降速度、沉降体积，使稳定性下降。

　　三、混悬剂的制备方法

　　(一)分散法

　　将粗颗粒的药物粉碎成混悬剂粒度要求的分散程度，在分散于介质中制成。

　　分散法与药物的亲水性密切相关。常采用：

　　加液研磨法：药:液=1:0.4～0.6

　　药物质重者应采用“水飞法”等

　　(二)凝聚法

　　1)化学凝聚法：生成不溶性化合物，稀反应液，快速搅拌得微粒

　　2)物理凝聚法：微粒结晶法(例：混悬型醋酸可的松滴眼液)

　　四、混悬剂的稳定剂

　　(一)助悬剂

　　助悬剂：指能增加分散介质的粘度以降低微粒的沉降速度或增加微粒亲水性的附加剂　加入目的：

　　1.增加介质粘度降低微粒沉降速度

　　2.助悬剂大分子吸附在粒子周围形成机械或电屏障防止微粒聚集及晶型转化

　　常用助悬剂：

　　(1)低分子助悬剂：甘油、糖浆等

　　(2)高分子助悬剂

　　1)天然高分子：阿拉伯胶、西黄蕃胶、海藻酸钠等

　　2)合成半合成高分子：MC、CMC-Na、HPMC等

　　(3)硅皂土

　　(4)触变胶：加入触变胶使混悬剂具有触变性，这种混悬剂使用时用力振摇，混悬剂由凝胶状(不流动)变为溶胶状(流动)。不用时静置状态下为凝胶状，可降低粒子的沉降速度使混悬剂稳定。

　　(配伍选择题)

　　下列哪种物质不能作混悬剂的助悬剂

　　A.西黄耆胶

　　B.海藻酸钠

　　C.硬脂酸钠

　　D.羧甲基纤维素钠

　　E.硅皂土

　　『正确答案』C

　　(二)润湿剂

　　指能增加疏水性药物微粒对水润湿性的附加剂。

　　常用润湿剂：吐温80、苄泽、卖泽、磷脂、泊洛沙姆等。

　　表面活性剂的HLB值7～11，溶解度适当。

　　(三)絮凝剂与反絮凝剂

　　絮凝剂是使混悬剂产生絮凝作用的附加剂，而产生反絮凝作用的附加剂为反絮凝剂。

　　(配伍选择题)

　　A.助悬剂

　　B.稳定剂

　　C.润湿剂

　　D.反絮凝剂

　　E.絮凝剂

　　1.在混悬液中起润湿、助悬、絮凝或反絮凝剂作用的附加剂

　　2.使微粒表面由固-气二相结合状态转成固﹣液二相结合状态的附加剂

　　3.使微粒Zata电位增加的电解质

　　4.增加分散介质黏度的附加剂

　　5.使微粒Zata电位减少的电解质

　　『正确答案』B、C、D、A、E

　　A.润湿剂

　　B.反絮凝剂

　　C.絮凝剂

　　D.助悬剂

　　E.稳定剂

　　1.混悬剂中增加分散介质黏度的附加剂是

　　2.混悬剂中使微粒Zeta电位降低的电解质是

　　3.在混悬剂中起润湿、助悬、絮凝或反絮凝作用的附加剂是

　　4.混悬剂中使微粒Zeta电位增加的电解质是

　　『正确答案』D、C、E、B

　　五、质量评价

　　(一)微粒大小的测定

　　常用方法：显微镜法、库尔特法

　　(二)沉降容积比的测定

　　沉降容积比：指沉降物的容积与沉降前混悬剂的容积之比

　　即：F = Vu/V0 =Hu/ H0

　　H0：沉降前(均匀混悬剂高度)

　　Hu：静置一定时间后沉降物高度

　　(三)絮凝度的测定

　　絮凝度是比较混悬剂絮凝程度的重要参数：

　　β= F/F∞ = Vu/V∞

　　F：絮凝混悬剂的沉降比;F∞：去絮凝混悬剂的沉降比

　　β：表示由絮凝所引起的沉降物体积的增加程度，称为絮凝度。

　　β↑：絮凝效果好，常用来评价絮凝剂的絮凝效果

　　(四)再分散试验

　　将混悬剂置于100ml量筒内，以20r/min的速度转动一定时间，量筒底部的沉降物能重新均匀分散，说明再分散性好。

　　(五)流变学测定

　　塑性或假塑性流体，能有效的降低微粒的沉降速度。

　　(配伍选择题)

　　1.混悬剂质量评价不包括的项目是

　　A.溶解度的测定

　　B.微粒大小的测定

　　C.沉降容积比的测定

　　D.絮凝度的测定

　　E.重新分散试验

　　『正确答案』A

　　下列质量评价方法中，哪一种方法不能用于对混悬剂的评价

　　A.再分散试验

　　B.微粒大小的测定

　　C.沉降容积比的测定

　　D.絮凝度的测定

　　E浊度的测定

　　『正确答案』E

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