2013年外科主治医师神经外科学辅导：颅内非特异性感染

　　颅内非特异性感染

　　颅内非特异性感染感染疾病主要由细菌、病毒、霉菌和寄生虫引起。在颅内感染性疾病的诊断中，影像学检查特别是CT和MRI常起重要作用。虽然大部分颅内感染性疾病的影像学表现不具有特异性，但是根据影像学所见，再结合病史、临床症状和体征及实验室检查，可作出准确的诊断。如果影像学检查结合临床资料还不能明确疾病的性质，可以进一步行CT或MRI引导下的颅脑立体定向穿刺活检术确定诊断。

　　在颅内感染性疾病的诊断中，影像学检查特别是CT和MRI常起重要作用，颅内感染性疾病需要检查的疾病有脑膜炎、脑炎、脑脓肿等疾病。

　　一、化脓性脑膜炎

　　(一)概述

　　化脓性脑膜炎(Purulent Meningitis，简称化脑)，系由各种化脓菌感染引起的脑膜炎症。小儿尤其是婴幼儿常见。自使用抗生素以来其病死率已由50%～90%降至10%以下，但仍是小儿严重感染性疾病之一。其中脑膜炎双球菌引起者最多见，可以发生流行，临床表现有其特殊性，称流行性脑脊髓膜炎。流行性脑脊髓膜炎(简称流脑)，是由脑膜炎双球菌引起的化脓性脑膜炎。多见于冬春季，儿童发病率高。脑膜炎双球菌为革兰氏阳性菌，由呼吸道侵入人体，在上呼吸道繁殖产生大量内毒素，在抵抗力低下时病原体侵入血液，继而侵入脑膜，形成化脓性脑膜炎。

　　(二)发病机理

　　细菌抵达脑膜可通过多种途径，如外伤或手术直接接种、淋巴或血流播散等。通常脑膜炎是由菌血症发展而来。细菌多由上呼吸道侵入，先在鼻咽部隐匿、繁殖，继而进入血流，直接抵达营养中枢神经系统的血管，或在该处形成局部血栓，并释放出细菌栓子到血液循环中。由于小儿防御、免疫功能均较成人弱，病原菌容易通过血脑屏障到达脑膜引起化脑。婴幼儿的皮肤、粘膜、肠胃道以及新生儿的脐部也常是感染侵入门户。副鼻窦炎、中耳炎、乳突炎既可作为病灶窝藏细菌，也可因病变扩展直接波及脑膜。

　　(三)病理改变

　　病变主要在中枢神经系统。早期和轻型病例，炎性渗出物多在大脑顶部表面，以后逐渐蔓延，使全部大脑表面、基底部、脊髓被一层脓液覆盖。蛛网膜下腔充满浆液脓性分泌物，脑桥前面、第四脑室底及桥脑与小脑之间尤甚。脑膜表面的血管极度充血，常有血管炎，包括血管与血窦的血栓形成，血管壁坏死、破裂与出血。

　　(四)临床表现

　　本病潜伏期1～7日，一般2～3日，临床上按病情及表现分为四型：

　　①普通型：占病例的90%。急性起病，上呼吸道感染症状，如咽痛、流涕，进入败血期后出现高热、畏寒、寒战。70%的病例皮肤粘膜出现暗或紫红色大小不等、分布不匀的瘀点、瘀斑。1～2日后进入脑膜炎期，出现颅内高压，表现为头痛加剧，呕吐频繁(呈喷射状)及脑膜刺激症(即颈项强直，角弓反张、布氏征阳性)，血压升高，常有怕光、狂燥甚至呼吸衰竭等。头痛烦躁不安和表情呆滞等毒血症表现，严重者出现谵妄、昏迷。婴幼儿(2岁以下)因颅骨缝及囟门未闭，脑膜炎症状常不典型，表现为高热、呕吐、拒食、哭闹不安，甚至惊厥，虽无脑膜刺激征，但前囟门饱满有助诊断。

　　②暴发型：此型多见于儿童，病情凶猛，如不及时抢救可于24小时内死亡。常高热，头痛，呕吐，严重精神萎靡，意识障碍，时有惊厥，少尿或无尿，患脑实质损害患者迅速进入昏迷，惊厥频繁，肢体偏瘫，血压高，一侧瞳孔散大，对光反射消失，眼球固定很快出现呼吸衰竭而死亡。此型又分为暴发休克型和暴发脑炎型。体克型除普通型症状外，其突出表现为全身中毒症状，精神极度萎摩，有面色苍白，四肢冰冷，皮肤出现花纹，尿量减少，血压下降，脑脊液多澄清，细胞数略增加或正常。血培养及淤点涂片为阳性。暴发脑炎型，其突出表现为剧烈头痛，烦躁不安，频繁呕吐，抽搐，迅速昏迷，最终发生脑疝，呼吸衰竭。同时具有休克型和脑炎型症状者为混合型，病死率极高。

　　③轻型：仅出现皮肤粘膜出血点，涂片染色可发现病原菌，此型多见于儿童。

　　④慢性败血症型：很少见，多为成人，迁延数月之久，以发热、皮疹、关节病变为特征，少数有肝大，多次血培养至高点涂片可找到病原菌。

　　(五)诊断

　　由于各种脑膜炎的致病微生物、临床经过、治疗方法与预后各不相同，临床上首先要区别是否为化脓性脑膜炎和确定细菌种类。许多中枢神经系统感染的临床表现与化脑相似，因而不可能仅从症状、一般体诊来诊断化脑。必须重视眼神、前囟紧张否(有些患儿因失水而前囟不饱满，但仍较紧张)，对可疑者应早作腰穿检查脑脊液进一步确诊。

　　只有在流脑流行季节，当患儿存在典型症状及瘀斑，临床诊断已经明确时，才可免除脑脊液检查。遇有以下情况应考虑有化脑可能：①病儿有呼吸道或其他感染如上感、肺炎、中耳炎、乳突炎、骨髓炎、蜂窝组织炎或败血症，同时伴有神经系统症状。②有头皮、脊背中线的孔窦畸形、头颅创伤，同时伴有神经系统症状。③婴儿不明原因的持续发热，经一般治疗无效。④乳幼儿初次高热伴惊厥，而不能用一般高热惊厥解释者。新生儿早期脑膜炎病原菌刚刚开始侵入脑膜，脑脊液变化可能不明显，高度怀疑时应隔一、二日后重复检查。当患儿有剧烈头痛、频繁呕吐、惊厥、血压增高、视神经乳突水肿等颅内压增高表现时，决定腰穿应特别慎重，为防止发生脑疝可先滴注甘露醇1g/kg以减低颅内压。半小时后选用带有内芯的腰穿针穿刺后患儿需平卧休息2小时以上。

　　明确致病菌是有效治疗的保证。通过年龄、季节等流行病学资料与临床经过虽能对致病菌作出初步推测。进一步确诊必须依靠脑脊液涂片、细菌培养、对流免疫电泳等抗原检查法。

　　结核性脑膜炎起病多较缓慢，常先有1～2周全身不适前驱症状。也有急骤起病者，尤其是患粟性结核的婴儿。典型结核性脑膜炎脑脊液外观毛玻璃样，有时因蛋白含量过高而呈黄色。白细胞数200～300×106/L，偶尔超过1000×106/L，单核细胞胞占70%～80%。糖、氯化物均明显减低。蛋白增高达1～3g/L，脑脊液留膜涂片可找到抗酸杆菌。应仔细询问患者有无结核接触史，检查身体其他部位是否存在结核病灶，进行结核菌素试验，在痰及胃液中寻找结核菌等以协助诊断。

　　脑脓肿一般起病较缓慢，脑脊液压力增高明显，细胞数正常或稍增加，蛋白略高。当脑脓肿向蛛网膜下腔或脑室破裂时，可引起典型化脑。头颅B超、CT、核磁共振等检查，有助进一步确诊其病程较长，经过更隐伏，一般有颅高压征，且可有异常的局部神经体征，常缺乏感染表现。多依靠CT、核磁共振检查鉴别。

　　(六)辅助检查

　　1. 血象 白细胞总数及中性粒细胞明显增加。贫血常见于流感杆菌脑膜炎。

　　2. 血培养 早期、未用抗生素治疗者可得阳性结果，能帮助确定病原菌。

　　3. 咽培养 分离出致病菌有参考价值。

　　4. 瘀点涂片 流脑患儿皮肤瘀点涂片查见细菌阳性率可达50%以上。

　　5. 脑脊液 可见典型化脓性改变。其外观混浊或稀米汤样，压力增高。镜检白细胞甚多，可达数亿，其中定量常在150mg/L以下。糖定量不但可协助鉴别细菌或病毒感染，还能反映治疗效果。蛋白定性试验多为强阳性，定量每在1g/L以上。将脑脊液离心沉淀，作涂片染色，常能查见病原菌，可作为早期选用抗生素治疗的依据。

　　6. 利用免疫学技术检查患儿脑脊液、血、尿中细菌抗原为快速确定病原菌的特异方法。特别是脑脊液抗原检测最重要。

　　(1)对流免疫电泳(Coumter-Immunoec Trophoresis，CIE)：此法系以已知抗体(特定的抗血清)检测脑脊液中的抗原(如可溶性荚膜多糖。特异性高，常用作流脑快速诊断，也用以检查流感杆菌、肺炎链球菌等，阳性率可达70%～80%。

　　(2)对脑膜炎双球菌与流感杆菌检测结果与用CIE方法所测结果相似。但对肺炎链球菌敏感性较差。此法较CIE敏感，但有假阳性可能。

　　(3)用荧光素标记已知抗体，再加入待检抗原(如脑脊液、血液标本)，然后用荧光显微镜观察抗原抗体反应。此法特异性高、敏感性强，可快速作出诊断，但需一定设备。

　　(4)酶联免疫吸附试验。

　　(5)鲎蛛溶解物试验。

　　7. 正常脑脊液中免疫球蛋白量很低，IgM缺乏。化脑患儿IgM明显增高，如大于30mg/L，基本可排除病毒感染。正常脑脊液乳酸平均为150mg/L,细菌性脑膜炎都超过200mg/L，而无菌性脑膜炎都高于250 mg/L。将脑脊液中乳酸值>350mg/L定为细菌性脑膜火诊断标准，无假阳性与假阴性。乳酸不高常可排除化脑。

　　(七)治疗

　　1. 抗生素的使用

　　化脑预后好坏与是否早期明确病原菌，选择恰当的抗生素进行治疗密切相关。经脑脊液检查初步确诊后，应尽快由静脉给予适当、足量的抗生素，以杀菌药物为佳，并根据病情按计划完成全部疗程，不可减少药物剂量与改变给药方法。如在流脑流行季节，年长儿童一般应先考虑系脑膜炎双球菌所致，如有瘀点、瘀斑则更可疑。可先用青霉素、氨苄青霉素、磺胺治疗，再根据反应高速用药。病原菌未确定的散发病例，尤其婴幼儿，应先按病原未明的化脑治疗，待明确病原菌之后，再更改药物。目前多主张用三代头孢菌素，如头孢三嗪噻肟、头孢氨噻肟或二代头孢菌素如头孢呋肟。

　　治疗效果满意时，体温多于3天左右下降，症状减轻，脑脊液细菌消失，细胞数明显减少，其它生化指标亦有相应好转，此时可继用原来药物治疗，二周后再复查脑脊液。如治疗反应欠佳，需及时腰穿复查，观察脑脊液改变，以确定所用药物是否恰当，再酌情调整治疗方案。

　　鉴于化脑是一严重中枢神经系统感染，其预后与治疗密切相关，故应严格掌握停药指征，即在完成疗程时症状消失、退热一周以上，脑脊液细胞数数少于20×106/L，均为单核细胞，蛋白及糖量恢复正常。一般情况下，完全达到这些标准，少需8～10天，多则需1月以上，平均2～3周左右。

　　(1)病儿年龄对抗生素的选择有一定指导意义，如年长儿童患流感杆菌脑膜炎较少，新生儿化脑大多数是肠道革兰氏阴性杆菌的药物。一般主张用一般氨基糖类药物甙类青霉素，因庆大霉素、丁胺卡那霉素对肠道革兰氏阴性杆菌有效，而青霉素对链球菌、肺炎链球菌、脑膜炎双球菌均有效。也可选用氨苄青霉素这一广谱抗生素代替青霉素，耐药菌株可用按苄青霉素加头孢氨噻肟。新生儿尤其未成熟儿一般忌用氯霉素，因其肝、肾发育尚未成熟，对氯霉素的代谢、排泄功能尚不健全，易引起中毒，表现为“灰婴综合征”，甚至休克死亡。

　　(2)保证药物在脑脊液中达到有效浓度：首先应选用易于透过血脑屏障的药物，使脑脊液中抗生素浓度超过抑菌浓度10倍以上。并要注意给药方法及用药剂量。氯霉素、磺胺嘧啶、静注甲氧苄氨嘧啶(TMP)能较好到达脑脊液，保持有效的抗菌浓度，特别是氯霉素也较多通过发炎的脑膜。脑膜通透性随病情好转逐渐恢复正常，因而继续进入脑脊液的药量亦随之减少。为保证治疗效果，需大剂量由静脉给药，直到疗程结束，不可中途减量及改变给药方法。

　　红霉素类、羧苄青霉素、万古霉素、1～2代头孢菌素、氨基糖苷类抗生素通过血脑屏障的能力能较差。

　　(3)如果选用的药物能很好通过血脑屏障，原则上不需鞘内注射，以免出现不良反应及增加病儿痛苦。庆大霉素、丁胺卡那霉素等药不易到达脑脊液，可采用鞘内或脑室注射给药。对延误诊治的婴儿晚期化脑，脑脊液外观有脓块形成，或细菌对抗生素耐药时，加用鞘内注射抗生素可提高治愈率。根据抗生素在脑脊液中存留时间，每日或隔日注射一次，一般连用3～5次，直到脑脊液转为清晰，细胞数明显下降，细菌消失。对葡萄糖球菌或少见细菌存在，或鞘注3～5次后脑脊液仍呈明显炎症改变时，则可延长鞘内注射时间，甚至可连续给7～10次。进行鞘内注射时，药物必须稀释至一定浓度，可用抽出之脑脊液或生理盐水稀释，需注意注入液量应略少于放出之脑脊液量。注射速度应缓慢。

　　(4)脑室内注药：由于存在血脑屏障及脑脊液单向循环，对并发脑室膜炎病儿采用静脉及鞘内注射，药物很难进入脑室，脑室液中抗生素浓度亦不易达到最小抑菌浓度的50倍，故近年有人主张脑室注药以提高疗效。对颅内压明显增高及脑积水病儿，采用侧脑室穿刺注药，同时还可作控制性脑脊液引流减压。

　　2. 激素

　　除流脑外，过去在化脑诊断明确后多主张常规使用氢化可的松、2～5日后改口服强的松至10～20日，以期减少颅内炎症粘连，并认为肾上腺皮质激素对化脑虽无直接治疗作用，但使用后有利于退热及缓解颅内高压、感染中毒等症状，但严格的对照观察无论在减少病死率或后遗症，均未见明显效果。

　　3. 对症处理

　　某些症状或并发症能直接危及病儿生命，应及时处理。

　　(1)控制惊厥：频繁惊厥必须控制，以免发生脑缺氧及呼吸衰竭。其中最常见的原因是颅内压增高和低钙。除用脱水药降低颅压，常规补钙外，对症治疗采用安定、水合氯醛、副醛、苯巴比妥等药物抗惊厥，亦很必要。

　　(2)降低颅内压。

　　(3)防治休克及DIC。

　　(4)确诊后用3%盐水6ml/kg缓慢滴注，可提高血钠5mmol/L，若仍不能纠正，可再给3～6ml/kg。由于大量应用钠盐，必然增加钾和钙离子的丢失，必须注意补充。

　　(5)大量液体积聚可使颅内压增高，除引起症状外，还可压迫损伤脑组织，影响远期预后;且积液发生与感染有关，有时液体本身即为脓性，如不穿刺引流，很难自行吸收。穿刺放液应根据以下情况处理：

　　①颅骨透照度阳性，可行穿刺以确定积液性质。

　　②积液量不多，非脓性，蛋白含量不高，临床无颅压增高表现，治疗经过顺利者，不再穿刺，定期透照复查，大多数病儿在1～2个月内积液自行吸收。硬脑膜下积液有明显炎性改变时，可诊断为硬膜下积脓。积液量较多，同时有颅内压增高症状;蛋白高，色发黄。

　　③硬膜下积脓时均应穿刺放液。开始每日或隔日穿刺1次。每次放液量，每侧以少于30ml为宜，两侧总量一般不超过60ml。1～2周后酌情延长穿刺间隔时间，减少穿刺次数，直到症状消失。

　　(八)并发症

　　1. 硬脑膜下腔的液体如超过2ml，蛋白定量在0.4g/L以上，红细胞在100万×106/L以下，可诊断为硬脑膜下积液。

　　2. 急性弥漫性脑水肿导致颅内压增高为常见合并症，如程度严重，进展急速，则可发生颞叶钩回疝或枕骨大孔疝。对些认识不足，未及早采用脱水疗法及时抢救，可以危及生命。颅内高压病儿在转院时尤需注意，应先用渗透性利尿剂减压，待病情稳定后才可转送。由于婴儿前囟、骨缝尚未闭合，可直到代偿作用，故颅内压增高的表现常不典型，脑疝的发生率亦较年长儿相对少见。

　　3. 化脓性脑室炎是造成预后不良和严重后遗症的重要原因。革兰氏阴性杆菌所致者尤多。感染途径系经过血行播散，脉络膜裂隙直接蔓延或经脑脊液逆行扩散。①脑室液细菌培养、涂片获阳性结果，且多与腰椎穿刺液检查结果一致。②脑室液白细胞数≥50×106/L，以多核细胞为主。③脑室液糖<300mg/L或蛋白定量>400mg/L。④脑室液炎性改变(如细胞数增多、蛋白升高、糖量降低)较腰穿脑脊液改变明显。这4项指标中，第一项单独存在，即可作为确诊条件。第二项应再加上第3. 4项中之一项始可确诊。

　　4. 患脑膜炎时，脓性渗出物易堵塞狭小孔道或发生粘连而引起脑脊髓循环障碍，产生脑积水。常见于治疗不当或治疗过晚的病人，尤其多见于新生儿和小婴儿。粘连性蛛网膜炎好发于枕骨大孔，可阻碍脑脊液循环;或脑室膜炎形成粘连，均为常见的引起梗阻性脑积水的原因。

　　5. 化脑患儿除因呕吐、不时进饮食等原因可引起水、电解质紊乱外，还可见脑性低钠血症，出现嗜睡、惊厥、昏迷、浮肿、全身软弱无力、四肢肌张力低下、尿少等症状。其发生原因与感染影响脑垂体后叶，使抗利尿激素分泌过多导致水潴留有关。

　　6. 由于脑实质损害及粘连可使颅神经受累或出现肢体瘫痪，亦可发生脑脓肿、颅内动脉炎及继发性癫痫发作。暴发型流脑可伴发DIC、休克。此外，中耳炎、肺炎、关节炎也偶可发生。

　　(九)预防

　　化脑尤其是肺炎球菌脑膜炎，大多是由上呼吸道感染发展而来，因此对婴儿的呼吸道感染必须予以重视，平时即应建立良好的生活制度，注意保暖，多见阳光，多吸新鲜空气，进行必要的户外活动以增强身体抵抗力，并少与患呼吸道感染的病人接触，以尽量防止呼吸道感染的发生。这点对于减少肺炎球菌脑膜炎的复发极为重要。新生儿脑膜炎的预防则与围生期保健有关，应彻底治疗产妇感染。新生儿如果暴露在严重污染环境中，则应使用抗生素预防。

　　(十)预后

　　与化脑预后有关的因素是：患儿年龄、感染细菌种类、病情轻重，治疗早晚，有无并发症及细菌对抗生素的敏感性等。婴幼儿抵抗力差，早期诊断较困难故预后差。新生儿化脑病死率可达65%～75%，特别是宫内感染肠道细菌预后极差。金黄色葡萄球菌及肠道细菌引起者由于细菌耐药，治疗困难，病死率亦高。肺炎链球菌所致化脑病死率可达15%～25%，且易于复发、再发。

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