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专业知识二

2013执业药师西药药剂学辅导8

　　2013执业药师考试西药药剂学辅导

　　第9章液体药剂

　　9.1.1概念液体药剂是指将药物分散在液体分散介质(溶剂)制成的内服或外用液体制剂。

　　9.1.2特点 1.分散度大、药效快。 2.给药途径多，使用方便。 3.分散度大，易引起药物的化学降解;水性药液容易霉变;携带、运输和贮存都不方便。

　　9.1.3质量要求 1.浓度准确。 2.均相液体药剂应澄明;非均相液体药剂的药物微粒应分散均匀。3.口服液体药剂应外观良好，口感适宜;外用液体药剂应无刺激性。 4.应有一定的防腐能力，保存和使用过程中不应发生霉变。

　　9.1.4液体药剂的分类 1.按分散系统分

　　1)均相液体药剂

　　(1)低分子溶液剂简称溶液剂，药物以<1nm的微粒状态(分子或离子)分散在溶剂中。

　　(2)高分子溶液剂是由高分子化合物溶解在溶剂中所形成的澄明液体，如明胶溶液、胃蛋白溶液等。2)非均匀相液体药剂是药物以多分子聚集体形式分散在液体分散介质中形成的不稳定的多相分散体系，包括溶胶剂、混悬剂、乳剂。

　　2.按给药途径分

　　1)内服液体药剂如合剂、糖浆剂等。 2)外用液体药剂如洗剂、搽剂、滴耳剂、含漱剂、灌肠剂等。

　　9.2.1表面活性剂的概念及结构【掌】

　　表面活性剂是指能够显著降低液体表面张力的物质。表面活性剂为双亲性分子结构，包含了亲油的非极性烃链和一个以上亲水的极性基团。但要注意两亲分子不一定都是表面活性剂。如对固体表面具有显著润湿作用的物质也称表面活性剂。

　　7.9.2.2表面活性剂的分类【掌】

　　1.阴离子型起表面活性作用的是阴离子。

　　1)肥皂类通式为RCOO-M+。分为碱金属皂(如硬脂酸钠、硬脂酸钾等)和有机胺皂(如三乙醇胺皂)。这两类皂有较强的亲水性，可作增溶剂和O/W型乳化剂使用。碱土金属皂(如硬脂酸钙、硬脂酸镁等)亲水性很弱，只能作W/O型乳化剂及疏水性润滑剂使用。2)硫酸化物通式为ROSO3-M+。如十二烷基硫酸钠(又称月桂醇硫酸钠)、十六醇硫酸钠。作软膏的乳化剂。 3)磺酸化物通式为RSO3-M+。如二辛基琥珀酸硫酸钠(阿洛索-OT)、十二烷基苯磺酸钠等，后者为广泛使用的洗涤剂。

　　2.阳离子型起表面活性的是阳离子，也称为阳性皂，为季铵化物，通式为：[RNH3+]X-。由于其毒性较大，常用作消毒杀菌剂，如苯扎氯胺(洁尔灭)和苯扎溴胺(新洁尔灭)等。

　　3.两性离子型两性表面活性剂在碱水溶液中呈阴离子表面活性剂的性质，具有很好的起泡、去污作用;在酸性溶液中则呈阳离子表面活性剂的性质，具有很强的杀菌能力。

　　1)卵磷脂属天然表面活性剂，从卵黄和大豆中提取而制得。本品毒副作用小，可作为静脉脂肪乳剂的乳化剂使用，也是制备脂质体的主要材料。

　　2)氨基酸型与甜菜碱型氨基酸型与甜菜碱型两性离子表面活性剂则为合成的表面活性剂。4.非离子型非离子表面活性剂在水中不解离，亲水基团一般为多元醇，亲油基团是长链脂肪酸或长链脂肪醇以及烷基或芳基等。

　　1)脂肪酸山梨坦商品名为司盘(Span)，是失水山梨醇脂肪酸酯。分为司盘20、司盘40、司盘60、司盘65、司盘80、司盘85等。其HLB值从1.8~3.8，是常用的W/O型乳化剂。常与吐温配合使用。

　　2)聚山梨酯商品名为吐温(Tween)，是聚氧乙烯失水山梨醇脂肪酸酯。其结构与脂肪酸山梨坦比，增加了聚氧乙烯基团，亲水性大大提高，HLB值在8以上，可用作增溶剂、分散剂、润湿剂及O/W型乳化剂。与司盘的命名相对应，有吐温(聚山梨酯)20、40、60、65、80、85等多种。

　　3)聚氧乙烯脂肪酸酯/醇醚商品名为卖泽(Myrij)/苄泽(Brij)，两类都具有较高的HLB值，亲水性较强，可作为增溶剂及O/W型乳化剂使用。

　　4)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物又称为泊洛沙姆(Poloxamer)，商品名为普朗尼克(Pluronic)。通式为HO(C2H4O)a-(C3H6O)b-(C2H4O)aH。相对分子量可在1000~14000。聚氧丙烯基团比例增加，则亲水性增加。Poloxamer188(Pluronic F68)是一种O/W型乳化剂，是目前可用于静脉乳剂的极少数乳化剂之一。

　　9.2.3表面活性剂的特性【掌】

　　1.形成胶束与增溶作用亲水性较大的表面活性剂以较低的浓度分散在水中可形成真溶液。随其浓度增加，多个表面活性剂分子会缔合形成胶束，能形成胶束的最低浓度即为临界胶束浓度(CMC)。表面活性剂在水中达到CMC后，由真溶液变为胶体溶液，并具有增溶作用。一些水不溶性或微溶性药物会进入胶束的不同位置而使其在水中的溶解度显著增加，这个过程称为增溶，而表面活性剂则称为增溶剂。

　　1)温度对表面活性剂的溶解度的影响

　　(1)对离子型表面活性剂温度升高溶解度增加，

　　(2)对于某些聚氧乙烯型非离子表面活性剂当温度升高到一定程度时，可导致聚氧乙烯链与水之间的氢键断裂，而在水中的溶解度急剧下降并析出，溶液出现混浊，这一现象称为起昙，此温度称为浊点或昙点。吐温类表面活性剂有起昙现象，但泊洛沙姆188等聚氧乙烯类非离子表面活性剂在常压下观察不到浊点。

　　2.亲油亲水平衡值表面活性剂分子中亲水基团和亲油基团对油或水的综合亲和力称为亲油亲水平衡值(HLB值)。HLB值越大，表面活性剂的亲水性越强，反之亦然。非离子型表面活性剂混合使用时，其HLB值具有加和性。

　　HLB值不同的表面活性剂，其用途也不同。HLB值为3~6者，适合用作W/O型乳化剂，如司盘类表面活性剂;HLB值为7~9者，可用作润湿剂;HLB值为8~18者，适合用作O/W型乳化剂;HLB值为13~18者，可作增溶剂。

　　2)毒性与刺激性是选择时要考虑的重要指标。表面活性剂毒性大小的一般顺序是：阳离子表面活性剂>阴离子表面活性剂>非离子表面活性剂。

　　(1)阳离子表面活性剂由于毒性较大，只作为消毒杀菌使用。

　　(2)阴离子表面活性剂有较强的溶血作用和刺激性，也只能用作外用。

　　(3)非离子型表面活性剂毒性较小，可用作口服。其中Poloxamer188毒性较低，可供静脉注射用;而吐温80的溶血作用虽然最小，但也只能用于肌肉注射。两性离子型表面活性剂中的卵磷脂是静脉注射剂中最常用的。

　　9.2.4表面活性剂在药剂学中的应用

　　表面活性剂的应用常用于油的乳化;难溶药物的增溶;悬浊液的分散与助悬;增加药

　　物的稳定性;促进药物的吸收;固体有润湿、起泡与消泡、去垢等作用。

　　9.3液体药剂的溶剂和附加剂

　　9.3.1液体药剂常用的溶剂

　　1.极性溶剂 1)水 2)甘油 3)二甲基亚砜(DMSO)

　　2.半极性溶剂 1. 乙醇 2. 1，2-丙二醇 3. 聚乙二醇(PEG) 3. 极性溶剂

　　在水中难溶解或不稳定的药物，可选用非极性溶剂，大多作外用液体制剂的溶剂。常用的有脂肪油(麻油、豆油、花生油等)、液体石蜡、醋酸乙酯等。

　　9.3.2液体药剂的附加剂

　　液体药剂的处方组成，除药物与溶剂外，其余均为附加剂，包括：

　　1.防腐剂 2.芳香矫味剂 3.着色剂 4.增溶剂 5.助溶剂6.乳化剂 7.润湿剂 8.助悬剂 9.絮凝剂、反絮凝剂 10.抗氧剂

　　4.液体药剂常用的防腐剂

　　1)羟苯酯类对羟基苯甲酸酯类，也称尼泊金类，常用的有尼泊金甲酯、乙酯、丙酯和丁酯。本类防腐剂在酸性溶液中作用较强，对大肠杆菌作用最强。通常是混合使用，效果较好，内服、外用制剂均可选用。表面活性剂能降低本类防腐剂抑菌能力。2)苯甲酸与苯甲酸钠二者可作为内服或外用制剂的防腐剂用。苯甲酸在水中难溶，在乙醇中易溶，在酸性溶液中抑菌效果较好，最适pH值是4。苯甲酸钠在水中易溶。 3)山梨酸在酸性溶液中效果较好。 4)苯扎溴胺又称新洁而灭，为阳离子表面活性剂，为外用消毒防腐剂，在酸性和碱性溶液中稳定，耐热压。 5)醋酸氯乙定又称醋酸洗必泰。

　　9.3.4液体制剂的色、香、味

　　1.甜味剂 1)蔗糖、单糖浆、橙皮糖浆等。 2)甜菊苷甜度比蔗糖大300倍左右。3)糖精钠 4)阿斯帕坦，又称蛋白糖或天冬甜精，甜度比蔗糖高150~200倍，适用于糖尿病、肥胖症患者。

　　2.芳香剂 1)天然香料从柠檬、薄荷、桂花等中提取的香料。2)香精由人工合成的香料，如苹果香精、香蕉香精等。

　　3.胶浆剂如羧甲基纤维素钠、海藻酸钠等，通过干扰味蕾的味觉而发挥作用。

　　4.泡腾剂泡腾剂遇水后可产生大量的二氧化碳，麻痹味蕾。

　　5.着色剂

　　1)天然色素为植物色素，如红色的紫草根、黄色的胡萝卜素、蓝色的松叶兰、绿色的叶绿酸酮钠盐、棕色的焦糖。矿物色素主要有氧化铁(棕红色)。天然色素多供内服制剂选用。

　　2)合成色素我国批准的内服的有苋菜红、柠檬黄、胭脂红等;外用的有伊红、品红、美蓝等。

　　6.其他

　　1)分散剂能帮助药物在溶剂中均匀分散的附加剂，如增溶剂、助溶剂，乳化剂。

　　2)稳定剂增加药物稳定性的附加剂，如润湿剂、助悬剂、抗氧剂、螯合剂、pH调节剂等。

　　9.4溶液剂、糖浆剂和芳香水剂

　　7.9.4.1溶液剂

　　1.概念低分子药物溶解于溶剂中所形成的澄明液体，可以口服、外用。 2.制备方法溶解法。

　　工艺流程：药物称量→溶解→滤过→质量检查→包装

　　主要操作是溶解与过滤。溶解时要取3/4的溶剂，加入称好的药物，搅拌使其溶解。必要时要加热帮助溶解，难溶性药物还可加助溶剂促进溶解。溶解了的药液要过滤，并通过滤器加溶剂至全量。

　　3.质量要求含量准确、澄明、稳定、色香味。

　　.9.4.2糖浆剂

　　1.概念含药物或芳香物质的浓蔗糖水溶液。

　　2.分类 1)单糖浆是蔗糖的近饱和水溶液，浓度为85%(g/ml)或64.7%(g/g)，在口服液体制剂中广泛使用，作矫味剂和助悬剂。2)药用糖浆

　　3.制备方法热溶法、冷溶法、混合法。单糖浆常用热溶法制备;药用糖浆用混合法制备，如磷酸可待因糖浆。

　　4.质量要求应澄明，在贮存期间不得有酸败、异臭、产生气体和其它变质现象。含糖量合格。

　　9.4.3芳香水剂

　　1.概念芳香挥发性药物的饱和或近饱和的水溶液。药物多数为挥发油。

　　2.制法 1)溶解法原料药为纯挥发油或化学药物，用此法。 2)蒸馏法原料药为含挥发性成分的药材，用此法。

　　3.质量要求应澄明，有原药物的气味，不得有异臭、沉淀和杂质。

　　9.5.1溶胶剂

　　1.溶胶剂的概念

　　溶胶剂系指固体药物以1~100nm大小的微粒分散在水中形成的非均相液体分散系统，又称为疏水胶体。

　　2.溶胶剂的性质1)微粒大小 2)光学性质丁铎尔效应。 3)动力学性质布朗运动。 4)电学性质溶胶剂中的胶粒有双电层结构，ζ电位。5)物理稳定性

　　.9.5.2高分子溶液剂

　　1.高分子溶液剂的概念

　　指高分子化合物溶解于溶剂中形成的均相澄明液体。

　　2.高分子水溶液的性质

　　3.高分子溶液剂的制备

　　高分子化合物的溶解过程是一个溶胀过程，包括有限溶胀和无限溶胀两个阶段。在有限溶胀阶段，要尽量加大高分子与溶剂的接触面积;在无限溶胀阶段，可控制温度来加快分散，通常可以加热，如明胶和羧甲基纤维素钠的溶解，也有的高分子在冷水中溶解得更快，如甲基纤维素。

　　9.6乳剂

　　9.6.1概述 1.乳剂的概念

　　乳剂是一种液体以微小液滴的形式分散于另一种互不相溶的液体中形成的非均相液体制剂。称小液滴为分散相(内相，非连续相);另一种液体为分散介质(外相，连续相)。乳化剂是乳剂不可缺少的组分，可称为中间相。乳剂的基本组成为内相、外相与乳化剂(或油相、水相与乳化剂)。

　　2.乳剂的分类

　　1)按分散相质点大小分： (1)普通乳剂液滴一般为0.4~10μm，为乳白色不透明液体。(2)亚乳剂是指液滴粒径为0.1~0.5μm的乳剂，如静脉注射乳剂。 (3)微乳剂是指液滴粒径小于0.1μm的乳剂，为透明液体。

　　2)按分散相与分散介质性质分： (1)水包油(O/W)型 (2)油包水(W/O)型(3)复合型乳剂分为O/W/O与W/O/W二类。

　　3)乳剂在药剂学中的应用

　　(1)液体药剂口服、外用 (2)注射剂肌肉、静脉注射 (3)栓剂(4)软膏剂 (5)气雾剂

　　9.6.2乳化剂

　　1.乳化剂的基本要求 1)乳化力强能强烈地降低油、水之间的界面张力，并能在小液滴周围形成牢固的膜，以维持乳剂的稳定。 2)安全毒副作用与刺激性小。 3)稳定化学稳定性与生物稳定性好。

　　2.常用的乳化剂

　　1)O/W型乳化剂硬脂酸钠、硬脂酸钾、十二烷基硫酸钠、聚山梨酯(吐温类)、卖泽类、苄泽类、泊洛沙姆、阿拉伯胶、西黄芪胶、卵磷脂等。

　　2)W/O型乳化剂硬脂酸钙(镁、锌)、脂肪酸山梨坦(司盘类)。

　　3.乳化剂的选择

　　1)根据乳剂的类型选择主要参考乳化剂HLB值。

　　2)根据乳剂的给药途径选择乳剂的给药途径有外用、口服、局部注射与静脉注射，选择乳化剂时应考虑到乳剂的安全性。

　　3)根据乳化剂的稳定性选择乳化剂对一定的pH值有一定的耐受能力，且不与药物之间发生配伍变化。

　　4)乳化剂的混合使用混合乳化剂有更大的适应性，混合使用可满足理想的HLB值、适当的粘性及膜的牢固性的需要。非离子型表面活性剂可混合使用(如脂肪酸山梨坦与聚山梨酯的混合使用);非离子与阴离子表面活性剂也可混合使用。但不能与阳离子表面活性剂混合使用。

　　9.6.3乳剂形成的条件

　　1.有油相、水相与乳化剂三个基本成分存在，且油、水两相有适当的相体积比，分散相的浓度一般在10%~50%之间。 2.做乳化功，如搅拌、研磨、强烈振摇等。 3.乳化剂吸附在乳滴表面，形成乳化膜，降低油、水之间的界面张力，形成乳剂。

　　9.6.4决定乳剂类型的因素

　　1.乳化剂的性质是主要因素，乳化剂的HLB值大，可形成O/W型乳剂。

　　2.相体积比内相体积在10%~50%时，乳剂较稳定;当内相容积超过74%时，乳剂就转型或被破坏。

　　9.6.5乳剂的制备

　　1.干胶法与湿胶法

　　1)乳化剂先与油混合，再加入水乳化的方法称干胶法;

　　2)乳化剂先与水混合，再加入油乳化的方法，称湿胶法。

　　以阿拉伯胶为乳化剂时要采用这两种方法。采用这两种方法时，均需先制初乳。初乳中油、水、胶需要一定比例，如以植物油、鱼肝油为油相时，油、水、胶的比例是：4:2:1。

　　2.新生皂法油相中(植物油)含硬脂酸等有机酸;水相中含氢氧化钠、氢氧化钙、三乙醇胺等碱;。以钠肥皂、三乙醇胺皂为乳化剂，可制成O/W型乳剂。以钙肥皂为乳化剂，可制成W/O型乳剂。

　　3.机械法

　　4.微乳的制备

　　5.复合乳剂的制备

　　采用二步乳化法。先制一级乳，再将一级乳作为内相，选择适当的乳化剂，制成二级乳。如W/O/W型复合乳的制备，先选择亲油性乳化剂(如吐温类)与油相和水相混合，用机械法制成W/O型一级乳;再将一级乳与水和亲水性乳化剂(如吐温类)混合，用乳化设备做乳化功，即可得到复合乳剂。

　　9.6.6乳剂中药物的加入方法

　　药物在乳剂中应尽量分散细小、均匀。药物溶于油相者，可将其溶于油中(溶于水相者，可先将其溶于水中)，再与另一相及乳化剂混合，制成乳剂。

　　9.6.7乳剂的稳定性

　　乳剂属热力学不稳定的非均相分散体系，在制备或放置过程中，常发生以下几种变化：

　　1.分层 2.絮凝 3.转相 4.合并或破坏

　　5.影响合并和破坏的因素有：

　　1)乳滴的大小与均匀性 2)乳化膜的牢固程度 3)温度、光照、微生物等

　　9.6.8乳剂的质量评价

　　除应符合液体制剂常规要求外，还可从以下几个方面考察乳剂的物理稳定性：

　　1.乳滴大小的测定应符合规定粒径的要求。可用显微镜、透射镜、库尔特计数器测定。

　　2.分层现象的观察 3.乳滴合并速度的测定 4.稳定常数的测定

　　9.7混悬剂

　　9.7.1概述

　　1.混悬剂的概念指难溶性固体药物以微粒状态分散在分散介质中形成的非均相的液体制剂。微粒的大小一般在0.5~10μm之间，但小到0.1μm、大到50μm的微粒，都是药剂学所涉及的范围。分散介质大多为水，也可以为植物油。

　　2.选择混悬剂的条件

　　1)难溶性药物、剂量超过了溶解度而不能以溶液剂形式应用的药物; 2)为了使药物产生缓释作用; 3)两种溶液混合时药物的溶解度降低而析出固体药物时; 4) 为安全起见，毒剧药或剂量小的药物不应该制成混悬剂。

　　3.混悬剂的质量要求

　　除制剂的常规要求(含量合格、化学性质稳定、卫生学合格)外，混悬剂的特殊质量要求如下： 1)微粒大小符合规定要求。 2)微粒沉降速度慢，沉降后不应有结块现象，轻摇后应迅速均匀分散。 3)有一定的粘度。 4)外用的易涂布。

　　9.7.2混悬剂的物理稳定性

　　1.微粒的沉降静置时微粒会自然沉降，沉降速度服从Stokes定律，根据该定律，可采取两个措施延缓微粒的沉降速度：一是减小微粒的半径(r);二是增加混悬剂的粘度(η)，可加入助悬剂。

　　2.微粒的荷电与水化微粒荷电使微粒间有斥力，加之微粒表面水化膜的存在，利于混悬剂的稳定。

　　3.絮凝与反絮凝加入一定量的电解质后，可降低混悬剂的ζ电位。ζ电位降至20~25mV范围内，微粒会形成疏松的絮状沉淀，使混悬剂不结饼，摇后易分散。发挥此种作用的电解质称絮凝剂。混悬剂浓度很高时，其流动性可能很差，如果加入适量电解质可使微粒表面带电增加、斥力增加，可改善其流动性，发挥此种作用的电解质称反絮凝剂。

　　5.微粒的润湿

　　6.混悬剂稳定剂

　　1)助悬剂甘油、糖浆、阿拉伯胶、纤维素类、硅皂土、触变胶等。

　　2)润湿剂表面活性剂，HLB值在7~11之间，如吐温类。

　　3)絮凝剂与反絮凝剂絮凝剂与反絮凝剂所用的电解质相同：枸橼酸盐、酒石酸盐、磷酸盐等。

　　9.7.3混悬剂的制备

　　1.分散法 2.凝聚法 1)物理凝聚法2)化学凝聚法

　　9.7.4混悬剂的质量评价

　　混悬剂除液体制剂的常规质量评价外(含量、卫生学等)，还需考查其特殊的物理性质。

　　1.粒度大小的测定可用显微镜与库尔特计数器检查。

　　2.沉降容积比(F) 的测定是指沉降物的容积与混悬剂的容积之比。F值越大，混悬剂越稳定。沉降容积比被《中国药典》2000年版收载于附录的制剂通则中。

　　3.絮凝度(β) 的测定 β值越大，絮凝效果越好。