2013执业药师考试西药药剂学辅导

　　第8章 注射剂与滴眼剂

　　8.1.1注射剂的概念【掌】 注射剂系指药物制成的供注入体内的灭菌溶液、乳浊液、混悬液，以及无菌粉末或浓溶液。

　　8.1.2注射剂的分类

　　1.按分散系统分【掌】 溶液型、混悬型、乳剂型、粉针。

　　2.按给药途径分类【熟】 1)静脉注射液 5—50ml、静脉滴注量可多至数千毫升，且静脉注射剂不得加抑菌剂;2)椎管注射液不可超过10ml 3)肌肉注射液 1—5ml 4)皮下注射液 1—2ml 5)皮内注射液 0.2ml以下6)穴位、腹腔、关节腔、动脉内注射剂液等

　　8.1.3注射剂的特点【掌】

　　优点： 1.药效迅速作用可*。 2.适用于不宜口服的药物。 3.适用于不能口服药物的病人。4.可发挥局部定位的作用。 5.可产生定向作用。

　　缺点： 1.使用不便且注射疼痛 2.研究和生产过程复杂。 3.安全性低于口服制剂

　　8.1.4注射剂的质量要求【掌】

　　1.含量合格 2.无菌 不得含有任何活的微生物。 3.无热原特别是剂量大的、供静脉及脊椎腔注射的。4.澄明度合格针对溶液型注射剂而言，不得有肉眼可见的混浊或异物。 5.不溶性颗粒(在100ml及100ml以上注射液中，每lml含10um以上的不溶性微粒不得超过20粒，25um以上的不溶性微粒不得超过2粒) 6.安全性不应对组织产生刺激或发生毒性反应。 7.稳定性保证产品在贮存期内安全、有效。 8.pH值合格 控制在4~9范围内。 9.渗透压合格脊椎腔内注射的药液必须等渗;输液应等渗或稍偏高渗;其他注射剂原则上要求与血浆渗透压相等或接近。 10.降压物质 必须符合规定，以保用药安全。

　　8.2注射剂的溶剂与附加剂

　　8.2.1注射用水【掌】

　　1.注射用水、纯化水、灭菌注射用水与制药用水的区别

　　2.注射用水的质量要求【掌】 1)必须通过细菌内毒素(热原)检查。 2)一般检查项目 pH值( 5.0~7.0)、氨含量、氯化物、硫酸盐与钙盐、硝酸盐与亚硝酸盐、二氧化碳、易氧化物、不挥发物、重金属等。(蒸馏水的检查项目)

　　3.注射用水的制备

　　1)原水的处理方法包括离子交换法、电渗析法与反渗透法。电渗析法与反渗透法广泛用于原水的预处理，供离子交换法使用，以减轻离子交换树脂的负担。离子交换法制得的离子交换水主要供蒸馏法制备注射用水使用，也可用于洗瓶，但不得用于配制注射液。

　　2)蒸馏法制备注射用水

　　4.注射用水的收集与保存

　　2)保存时，应80℃以上或65℃以上保温循环存放，灭菌密封保存。

　　8.2.2注射用油【了】

　　1.精制并灭菌(150-160℃、1-2h)后用。 2.符合药典要求应无异臭、无酸败味;色泽不得深于黄色6号标准比色液，10℃应保持澄明。碘值、酸值和皂化值是评定注射用油的重要指标。3.避光密闭贮存，防氧化酸败。 4.常用的注射用油为芝麻油、大豆油、茶油等。

　　8.2.3其他注射用溶剂【了】

　　1.水溶性非水溶剂：乙醇、甘油、1，2-丙醇、PEG300、PEG400等。

　　2.油溶性非水溶剂：苯甲酸苄酯、二甲基乙酰胺等。

　　8.2.4注射剂的附加剂【掌】

　　目的：增加溶解性和稳定性;减少疼痛和抑菌

　　常用的附加剂有：

　　1.pH调节剂 有盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、醋酸-醋酸钠缓冲剂等。增加稳定性和溶解度，减少刺激性。

　　2.表面活性剂有聚山梨酯类(吐温类)、泊洛沙姆(普朗尼克)、卵磷脂等，可用作增溶剂、润湿剂、乳化剂使用。

　　3.助悬剂有明胶、MC、CMC-Na等，混悬型用。

　　4.延缓药物氧化的附加剂

　　1)抗氧剂亚硫酸氢钠(中性)、焦亚硫酸钠(酸性)、硫代硫酸钠(碱性)(药pH影响)2)螯和剂 EDTA-2Na 3)惰性气体二氧化碳、氮气

　　5.等渗调节剂氯化钠、葡萄糖

　　6.局部止痛剂盐酸普鲁卡因、利多卡因、苯甲醇、三氯叔丁醇等。用于肌肉和皮下注射时产生疼痛的制剂。

　　7.抑菌剂三氯叔丁醇、苯甲醇(二有抑菌止痛)、硫柳汞等。只能在必要时加入。多剂量装的注射液，采取低温灭菌、滤过除菌或无菌操作法制备的注射液，应加入适宜的抑菌剂。静脉和脊椎注射禁用抑菌剂。一次用量超过5ml的注射液应慎重选择。

　　8.3热原

　　.8.3.1热原的概念【掌】 能引起恒温动物体温异常升高的物质的总称。热原是微生物产生的一种内毒素，是由磷脂、脂多糖和蛋白质组成的复合物，脂多糖是热原的主要成分和致热中心。革兰氏阴性杆菌产生的热原致热作用很强。

　　8.3.2热原的性质【掌】

　　1.耐热性2.可滤过性热原体积小(约1~5nm)，可通过一般的滤器和微孔滤器。3.被吸附性热原在水溶液中可被活性炭、石棉、白陶土等吸附而除去。 4.水溶性与不挥发性热原溶于水，但本身不挥发，制备注射用水依据5.不耐酸碱性热原能被强酸、强碱、强氧化剂、超声破破坏。

　　8.3.3污染热原的途径【掌】

　　1.从注射用水中带入从注射用水中带入热原的原因有两点：一是蒸馏器结构不合理或操作不当，除热原不完全;二是注射用水在贮存中被微生物污染。故应使用新鲜注射用水，最好随蒸随用。2.从其他原辅料中带入 3.从容器、用具、管道和设备等带入 4.制备环境中带入 5.从输液器带入

　　8.3.4除热原的方法【掌】

　　1.高温法适用于针筒、其它玻璃器皿。洗涤后，干热250℃、30min。2.酸碱法适用于玻璃容器、用具。用洗液或稀NaOH液处理。 3.吸附法适用于注射液。常用的吸附剂有活性炭、白陶土等。 4.滤过法适用于注射液。滤过法包括交联葡聚糖凝胶滤过、反渗透法滤过、超滤法滤过。

　　8.3.5热原检查方法

　　1.家兔法体内热原试验法。2.鲎试剂法

　　8.4药物溶解度与溶解速度

　　8.4.1溶解度及其影响因素【掌】

　　1.溶解度药物的溶解度是指在一定的温度(气体在一定压力)下，在一定量溶剂中溶解药物的最大量。

　　2.影响溶解度的因素(药物极性、溶剂、温度、药物晶型、粒子大小、加入第三种物质)

　　1)溶剂的性质溶剂的极性对药物的溶解影响极大。 2)药物的性质药物极性大小与溶剂相似则药物易溶;药物的晶型也影响溶解度，多晶型药物中的稳定型的溶解度较亚稳定型的小;药物的颗粒大小只是当药物微粉化后才影响溶解度(随粒径的减小而增加)。3)外界因素温度对有些药物的溶解度影响较大;附加剂(如助溶剂、增溶剂、pH调节剂等)也可增加药物的溶解度。

　　8.4.2增加药物溶解度的方法【掌】

　　1.制成可溶解性盐 2.引入亲水基团 3.使用混合溶剂 4.加入助溶剂5.加入增溶剂 8.4.3溶解速度及其影响因素【掌】

　　1.溶解速度的概念　溶解速度是指单位时间内所溶解药物的量，一般用单位时间内溶液浓度增加量表示。

　　2.影响因素

　　固体药物的溶解是一个扩散过程，根据Noyes-Whitney方程，增加溶解速度的方法有：

　　1)升高温度，增加药物分子的扩散系数D; 2)搅拌，可减少扩散层的厚度δ; 3)减小药物粒径，增加药物与溶出介质接触的表面积S。

　　8.5.2滤过机理与影响因素

　　8.5.3滤过器

　　1.砂滤棒砂滤棒对药液的吸附性强，难以清洗。 2.垂熔玻璃滤过器3.微孔滤膜滤过器

　　(1)需要热压灭菌的水针剂、输液的滤过，其目的是除去少量微粒，提高注射液的澄明度，常用0.6μm和0.8μm孔径的滤膜;

　　(2)用于热敏性药物的除菌滤过，如胰岛素、辅酶A、ATP、细胞色素C、血清蛋白、丙种球蛋白等，常用0.3μm或0.22μm孔径的滤膜;

　　(3)微孔滤膜针头滤过器，用于静脉注射，防止微粒或细菌注入体内;

　　(4)菌检。

　　8.6.3空气净化的标准 按每升空气中含≥0.5μm和≥5.0μm粒子的最大允许数为标准，洁净室的净化程度分为以下几个级别：100级、1万级、10万级、30万级。洁净室空气质量除洁净度(微粒数)要求外，还有温度(18~26℃)、相对湿度(40%~60%)、压力(保持正压)的要求。这四个要求是洁净室设计的标准。

　　8.6.4含尘浓度的测定方法

　　1.光散射式粒子计数测定法 2.滤膜显微镜计数测定法 3.光电比色计数测定法

　　8.6.6洁净室的设计

　　1通常分为一般生产区、控制区、洁净区、无菌区。一般生产区没有洁净度要求;控制区的洁净度要求为10万级;洁净区的洁净度要求为1万级的一般无菌工作区;无菌区的洁净度要求为100级。

　　8.7注射剂的灭菌及无菌技术【掌】

　　8.7.2物理灭菌法

　　1.干热灭菌法指利用火焰或干热空气进行灭菌的方法。

　　1)火焰灭菌法不适宜药品的灭菌，而适用于金属、玻璃、陶瓷等物品的灭菌。

　　2)干热空气灭菌法在高温干热空气中灭菌的方法。本法穿透力弱、灭菌温度较高，灭菌时间较长。药典规定为160℃~170℃需2小时以上;170℃~180℃需1小时以上;250℃需45分钟。热原经250℃30分钟或200℃以上45分钟可遭破坏。本法适用于既耐热又不允许湿气穿透的物品的灭菌，如注射用油、油脂性基质、玻璃容器、耐高温的药粉等。

　　2.湿热灭菌法在饱和蒸汽、沸水或流通蒸汽中进行灭菌的方法。此法灭菌效率高，因为有水分存在，蒸汽潜热大、穿透力强，使微生物的蛋白质更容易变性或凝固而死亡。

　　1)煮沸灭菌法是把待灭菌的物品放入沸水中加热灭菌的方法，通常煮沸时间为30~60min。

　　2)流通蒸汽灭菌法是在常压下用100℃流通蒸汽加热杀灭微生物的方法，通常灭菌时间为30~60min。

　　流通蒸汽法和煮沸灭菌法的灭菌效果不如热压灭菌法可*，不能保证杀灭所有的芽胞，但操作简便、使用安全。适用于一些不耐热且容量小的肌肉注射剂，还可以考虑加入抑菌剂。

　　3)热压灭菌法是用大于常压的饱和水蒸气加热杀灭微生物的方法。

　　(1)特点灭菌可*，能杀灭所有细菌繁殖体和芽胞，应用广泛。

　　(2)灭菌条件 115℃(67kPa)，30min;121℃(97kPa)，20min;126℃(139kPa)，15min。

　　(3)适用范围凡能耐受高压蒸汽的制剂(如输液、注射液、眼药水、合剂等)、玻璃、金属容器、瓷器、橡胶塞、膜滤过器等均能采用此法。

　　5)低温间歇灭菌法适用于不耐高温的制剂的灭菌。但费时、对芽胞的杀灭效果不理想，必要时应加入抑菌剂。

　　3.射线灭菌法

　　4.滤过除菌法是指用除菌滤器除去活的或死的微生物的一种方法。常用的除菌滤器有微孔薄膜滤器(孔径0.22μm)或G6号垂熔玻璃漏斗。本法适用于对热不稳定的药物溶液，以及水和气体的除菌。除菌过程要在无菌条件下操作，以免污染。　8.7.3 、F、F0值的意义

　　3.F与F0值 是验证灭菌方法可*性的参数，具有简单、准确、灵敏的特点。

　　1)F值 是验证干热灭菌法灭菌效果的参数，其参比温度是170℃;

　　2)F0值 是相当于121℃热压灭菌时，杀灭容器中全部微生物所需要的时间。

　　8.7.4化学灭菌法

　　1.概念 用化学药品直接作用于微生物而将其杀死的方法。不能杀死芽胞，仅对繁殖体有效。目的在于减少微生物的数量，控制一定水平的无菌状态。

　　8.7.5无菌操作法和无菌检查法

　　3.适用范围不耐热的药物制成注射剂、眼用溶液、眼用软膏、皮试液等。

　　4.无菌检查方法 1)直接接种法 2)薄膜滤过法

　　8.8注射剂的制备

　　8.8.1概述

　　1.注射剂的工艺流程 包括容器的处理、注射液的配制、滤过、灌封、灭菌、检漏、质量检查、印字包装等步骤。

　　注射剂的容器和处理方法 检查一切割一圆口一安瓿的洗涤一干燥或灭菌

　　注射剂的制备流程 原辅料的准备一配制一滤过一灌封一灭菌一质量检查

　　2.对环境洁净度的要求

　　1)容器的干燥、灭菌应在控制区内进行;冷却应在洁净内进行。 2)注射液的精滤、灌装、封口也应在洁净区内进行。3)可灭菌的产品可在控制区操作。

　　8.8.2注射液的配制

　　2.配液的方法有浓配法和稀配法。

　　3.配液用注射用水的贮存时间不得超过12小时。

　　4.配液用的注射用油应150℃~160℃1~2小时灭菌，冷却后进行配制。

　　8.8.3注射液的滤过

　　注射液的滤器的种类与选择

　　(1)垂熔玻璃滤器常作精滤或膜滤器前的预滤。 (2)砂滤棒、粗滤 (3)微孔滤膜器。常用醋酸纤维膜、硝酸纤维膜、醋酸纤维与硝酸纤维混合酯膜、聚 四氟乙烯膜，滤膜孔径在0.65-0.8μm者，作一般注射液的精滤使用，滤膜孔径为O.3或0.22μm可做除菌过滤用。

　　8.8.4注射剂的灌封

　　1.灌封指的是灌装和封口两个步骤。这是注射剂生产中最关键的操作。灌封应在同一间室内进行，灌注后应立即封口，以免污染。必须严格控制灌封室环境的洁净度(如在洁净区内进行)。

　　2.封口的方法：拉封、顶封。封注射剂的玻璃安瓿要达到以下要求：玻璃安瓿应无色透明，应具有低膨胀系数、耐热耐洗涤，有足够的强度，有高度的化学稳定性，熔点较低，不得有气泡。

　　3.某些不稳定的产品，在灌封前后需通入惰性气体，以置换安瓿中的空气。常用的惰性气体有氮气和二氧化碳。

　　注射液的机械灌封中可能出现的问题主要有：剂量不准确、封口不严、出现大头(鼓泡)、瘪头、焦头等。

　　8.8.5注射剂的灭菌和检漏

　　1.灭菌 注射剂灌封后应尽快灭菌。从配液到灭菌必须在规定时间内完成(一般12小时)。

　　要根据注射剂的性质选择灭菌方法与条件，既要保证灭菌完全，又要保证注射剂的质量。不耐热的品种，一般1~5ml安瓿可用流通蒸气100℃ 30min灭菌;10~20ml安瓿100℃ 45min灭菌;对热不稳定的产品可适当缩短时间，如维生素C、地塞米松磷酸钠等，缩短为15min。凡耐热的产品，宜采用115℃30分钟热压灭菌。按F0值大于8验证灭菌效果。

　　2.检漏 一般应用灭菌检漏两用灭菌器即可检漏。

　　8.8.6注射剂的质量检查 包括澄明度检查、热原检查、无菌检查、含量测定、鉴别、pH值测定、毒性与刺激性试验、降压物质检查以及特定的检查项目。

　　8.9输液【掌】

　　1.概念 输液指由静脉滴注输入体内的大剂量的注射剂。

　　2.质量要求 输液的质量要求基本同安瓿剂，但更严格。对无菌、无热原及澄明度这三项，更应特别注意。1)无菌、无热原。 2)澄明度要求更严格，还需作微粒检查。 3)pH值尽量与血浆相等。 4)渗透压应等渗或偏高渗，不能用低渗溶液输入静脉内。 5)输液中不得添加抑菌剂和止痛剂。

　　3.输液制备与注射剂基本一致

　　8.9.2营养输液掌】

　　1.概念 将患者需要的各种营养成分(包括碳水化合物、脂肪、氨基酸、以及适量的电解质、维生素、微量元素等)制成的供静脉输入体内的大剂量的注射剂。

　　2.分类 按成分不同划分

　　1)糖类 葡萄糖注射液 2)氨基酸类复方氨基酸注射液 3)脂肪类静脉注射脂肪乳剂，植物油为主要成分，加乳化剂与注射用水制成O/W型乳剂。4)维生素和微量元素类

　　8.9.3血浆代用液掌】

　　1.概念 在大失血等应急情况，用于扩充血容量、改善微循环的静脉输入体内的大剂量的胶体型注射剂。具有代替血浆的作用，但不能代替全血。常见的品种有右旋糖酐注射液，按分子量不同分中分子量、低分子量、小分子量三种。羟乙基淀粉注射液(706代血浆)。

　　2.质量要求除符合注射剂的质量要求外，还应不妨碍血型试验;不妨碍红细胞的携氧功能;在血液循环系统内保留较长时间，但不得在脏器组织中蓄积。

　　8.10注射用无菌粉末

　　8.10.1概念 专供注射用的无菌粉末，简称粉针。使用前用无菌注射用水溶解。

　　8.10.2适用范围 在水中不稳定的药物、不能在溶液中加热灭菌的药物，均须制成粉针。如抗生素类药物、酶制剂、血浆等生物制剂。必须在无菌条件下进行。

　　8.10.3分类

　　1.注射用无菌分装产品制备本类粉针的关键是原料药物的精制，通过精制得到无菌粉末，在无菌条件下分装即得。在水中特别不稳定的药物适合制成此类粉针。2.注射用冷冻干燥产品简称冻干制品。将药物的除菌水溶液经无菌分装，并在无菌条件下冷冻干燥、封口而制得的产品。具有产品质地疏松、溶解迅速、含水量低、剂量准确等优点。特别适合对温度敏感的药物。

　　冷冻干燥的工艺过程：测定产品的低共熔点一预冻一升华干燥一再干燥

　　8.11.2渗透压的调节

　　与体液渗透压相等的溶液为等渗溶液，如0.9%NaCl溶液。人体可耐受的渗透压，肌肉注射为0.45%~2.7%的NaCl溶液的渗透压，相当于0.5~3个等渗浓度的溶液。

　　常用的调整方法如下：

　　1.冰点降低法计算将药液调整为等渗溶液需加入等渗调节剂的量，可用下式计算：

　　0.52=a + b W

　　W：配成等渗溶液中需加等渗调节剂的量(%，g/ml)。 a：未经调整的药物溶液(1%)冰点下降摄氏度数(℃)。 b：1%等渗调节剂溶液的冰点下降摄氏度数(℃)，若用氯化钠为等渗调节剂，则b=0.58。

　　2.氯化钠等渗当量法与1g药物呈等渗效应的氯化钠的量称氯化钠等渗当量，用E表示，可按下式计算： 0.9%V=E W + X

　　X：药物溶液中需加等渗调节剂的量，g; V：欲配制药物溶液的体积，ml; E：1g药物的氯化钠等渗当量(可由表查得或测定); W：溶液中药物的量，g。

　　8.11.3等渗溶液与等张溶液

　　1.等渗溶液 与血浆渗透压相等的溶液。是一个物理化学的概念。等渗溶液也会产生溶血。

　　2.等张溶液 是指与红细胞膜张力相等的溶液，是—个生物学概念。等张溶液不会产生溶血。

　　在新产品试制中，即使所配溶液为等渗溶液，应进行溶血试验，必要时调节成等张溶液。

　　8.12.4滴眼剂的附加剂

　　1.pH调节剂 常用缓冲液，如磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液等。

　　2.渗透压调节剂氯化钠、磷酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液。

　　3.抑菌剂对于多剂量装的滴眼剂可加入抑菌剂。抑菌剂的作用要迅速、对眼无刺激。常用的有硝酸苯汞、硫柳汞、苯扎氯铵、三氯叔丁醇、羟苯酯类(尼泊金类)、山梨酸等。

　　4.粘度调节剂甲基纤维素(MC)、PVP、PVA等。合适的粘度在4.0~5.0cPa?s。

　　5.其他 与注射剂相似，有稳定剂、增溶剂等。

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