2014年执业药师考试药理学辅导：镇静催眠药之苯二氮类

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　　镇静催眠药之苯二氮类

　　重点：

　　(1)苯二氮类药物的药理作用、作用机制、临床应用与不良反应

　　(2)地西泮、艾司唑仑、三唑仑的药理作用特点。

　　苯二氮类是20世纪60年代后期相继问世的一类具有镇静、催眠及抗焦虑作用的药物。它们均为1，4-苯并二氮 的衍生物。临床常用的BDZ药物有二十余种，虽然它们的作用机制相似，但是不同的衍生物在抗焦虑、镇静催眠、抗惊厥、中枢性肌肉松弛作用和临床应用等方面各有特点。

　　【药理作用与临床应用】

　　(1)抗焦虑作用：焦虑症是一种神经官能症，发作时患者自觉紧张、恐惧、忧虑，并伴有心悸、震颤和出汗等。BDZ药物小于镇静剂量即可显著改善上述症状，其抗焦虑作用主要与选择性抑制调节情绪反应的边缘系统有关。用于焦虑症的治疗常选用地西泮、阿普唑仑、三唑仑、艾司唑仑等。

　　(2)镇静催眠作用：随着使用剂量加大，可出现镇静和催眠作用，明显缩短入睡时间，延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。但即使加大剂量也不引起麻醉。作为催眠药与巴比妥类相比有以下优点：①明显缩短或取消非快动眼睡眠第四相，因此可减少发生于此时期的夜惊或夜游症，但对快动眼睡眠(REMS)影响较小，停药后出现反跳性REMS延长较巴比妥类轻，可产生近似生理性睡眠;②治疗指数高，对呼吸影响小，安全范围大;③对肝药酶几无诱导作用，不影响其他药物的代谢;④依赖性、戒断症状较轻。基于这些优点，以地西泮为代表的本类药物已几乎取代了巴比妥类，成为临床上最常用的一类镇静催眠药。

　　(3)抗惊厥和抗癫痫：本类药多有很强的抗惊厥和抗癫痛作用。小剂量即可有效对抗戊四唑、印防己毒素引起的阵挛性惊厥，大剂量也能对抗士的宁及电刺激引起的强直性惊厥。能抑制脑内病灶放电向周围皮质及皮质下的扩布而终止或减轻发作。其作用机制与促进中枢抑制性递质GABA的突触传递功能有关。主要用于子痫、小儿高热、破伤风等所致惊厥。地西泮是治疗癫痫持续状态的首选药，其他类型的癫痫以硝西泮、氯硝西泮疗效为好。

　　(4)中枢性肌松作用：本类药有较强的肌松作用，能缓解猫去大脑强直及大脑神经麻痹患者的肌肉强直。肌松作用是由于药物能抑制脊髓多突触反射，抑制中间神经元的传递。但是大剂量时对神经肌肉接头也有阻断作用。临床用于大脑或脊髓损伤所致肌肉强直以及腰肌劳损等肌肉痉挛状态，以减轻肌肉痉挛及疼痛。

　　【作用机制】目前认为BDZ的作用机制可能与药物作用于脑内不同部位的A型γ-氨基丁酸(GABA)受体密切相关。GABAA受体为配体一门控性Cl-通道复合体，在Cl-通道周围有5个结合位点，即GABA、苯二氮类、巴比妥类、印防己毒素和神经甾体化合物结合位点。GABA是中枢神经系统内的主要抑制性递质，作用于GABAA受体，使Cl-通道开放，Cl-自细胞外流向细胞内，引起神经细胞膜发生超极化而产生抑制效应。当BDZ药物与BDZ受体结合时，可通过促进GABA与GABAA受体结合，使Cl-通道开放的频率增加(并不延长Cl-通道开放的时间，亦不增大Cl-流)，使更多的Cl-内流，加强GABA的抑制效应。

　　这就是目前关于GABAA受体Cl-通道大分子复合体的概念。

　　在没有GABA存在时，苯二氮类药物与苯二氮类受体结合后不能直接使Cl-通道开放。

　　【不良反应】口服安全范围较大，l0倍治疗量仅引起嗜睡。常见的副作用为头昏、嗜睡和乏力。大剂量偶致共济失调，运动功能障碍，语言含糊不清，甚至昏迷和呼吸抑制。如同时饮酒则抑制加重。偶有皮疹和白细胞减少等。长期应用该类药物可产生耐受性和依赖性，久服突然停药可出现戒断症状，如焦虑、失眠、震颤、心动过速及惊厥等，但远比巴比妥类的戒断症状轻。肝肾功能不全、青光眼、重症肌无力患者及老年人、高空作业人员、驾驶员慎用。

　　地西泮

　　地西泮(安定)为BDZ的典型代表药物，也是目前临床最常用的镇静、催眠、抗焦虑药。口服吸收迅速而完全，经0.5～1.5h，血中药物浓度可达峰值，肌肉注射后，在体液pH条件下可发生沉淀，故吸收比口服更慢且不规则。因其脂溶性高，静脉注射可迅速进人脑组织，但随后大量分布到脂肪组织，脑中浓度迅速下降，故作用快而短。本药与血浆蛋白结合率高达99%(血浆蛋白结合率最高的药物是地西泮)，tl/2为30一60h。主要经肝药酶转化，代谢产物去甲地西泮及奥沙西泮仍具药理活性，最终由尿排出(经肝药酶转化，代谢产物仍有活性的药物是地西泮)。少量地西泮还可通过胎盘和乳汁排出。

　　地西泮的抗焦虑作用选择性较高，低剂量地西泮即可抑制边缘系统中海马和杏仁核神经元电活动的发放和传递，并对各种原因引起的焦虑均有明显疗效。地西泮随着使用剂量的加大，可有镇静及催眠作用，可明显缩短入睡时间，显著延长睡眠持续时间，减少觉醒次数。地西泮主要延长非快动眼睡眠的第二期，明显缩短慢波睡眠，因此可减少发生于此期的夜惊或夜游症，产生近似生理性睡眠。地西泮具有很强的抗惊厥和抗癫痫作用，是癫痫持续状态治疗的首选药。

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