2014执业药师药学专业知识二辅导：药物稳定性试验方法

　　药物稳定性试验方法

　　稳定性试验的基本要求是：①稳定性试验包括影响因素试验、加速试验与长期试验。影响因素试验适用原料药的考察，用一批原料药进行。加速试验与长期试验适用于原料药与药物制剂，要求用三批供试品进行;②药物制剂的供试品应是一定规模生产的，其处方与生产工艺应与大生产一致;③供试品的质量标准应与各项基础研究及临床验证所使用的供试品质量标准一致;④加速试验与长期试验所用供试品的容器和包装材料及包装应与上市产品一致;⑤研究药物稳定性，要采用专属性强、准确、精密、灵敏的药物分析方法与有关物质(含降解产物和其他变化所生成的产物)检查方法，并对方法进行确证(方法学研究)，在稳定性试验中，应重视降解产物的检查

　　一、影响因素试验

　　l 影响因素试验(强化试验,stress testing)在比加速试验更激烈的条件下进行。原料药要求进行此项试验。为制剂生产工艺筛选、包装、贮存条件提供依据。

　　l 1. 高温试验

　　60°C温度下放置10天，于第5天、第10天取样，按稳定性重点考察项目进行检测，同时准确称量试验前后供试品的重量，以考察供试品风化失重的情况。

　　l 2. 高湿度试验

　　在25℃分别于RH75% ± 5% 及RH90%±5%条件下放置10天，在第5天和第10天取样，按稳定性重点考察项目要求检测，以考察供试品的吸湿潮解性能。恒湿条件选NaCl饱和溶液(RH75%±1%， 15.5~60℃ )或KNO3饱和溶液(RH92.5%， 25℃ )。

　　l 3. 强光照射试验

　　于照度为4500±500 Lx的条件下放置10天(总照度量为120万Lx·h)，在第5天和第10天取样。按稳定性重点考察项目要求检测， 特别要注意供试品的外观变化。

　　l 在筛选药物制剂的处方与工艺的设计过程中，首先应查阅原料药稳定性有关资料，了解温度、湿度，光线对原料药稳定性的影响，根据药物的性质针对性地进行必要的影响因素试验。

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　　二、加速试验

　　l 加速试验(accelerated testing)是在超常的条下进行。目的是通过加速药物的化学或物理变化预测药物的稳定性。供试品三批，按市售包装。在温度40℃±2℃、RH75%±5%条件下放置6个月。3个月资料可用于新药申报临床试验，6个月资料可用于申报生产。若检测不符合制定的标准，选温度30℃±2℃、RH60%±5%条件下放置6个月再检查。

　　l 对温度特别敏感的药物制剂(需在冰箱中4~8℃冷藏保存 )，可在25℃±2℃、RH60%±5%条件下进行。时间为6个月。

　　l 乳剂、混悬剂、软膏剂、眼膏剂、栓剂、气雾剂，泡腾片及泡腾颗粒宜直接采用温度30±2°C、相对湿度60±5%的条件进行试验。

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　　三、长期试验

　　长期试验(Long-term testing)是在接近药品的实际贮存条件下进行，目的是为制定药物的有效期提供依据。原料药与药物制剂均需进行长期试验，取三批样品在25℃±2℃、RH60%±10%条件下放置12个月。每3个月取样一次。

　　六、经典恒温试验

　　l 经典恒温法的理论依据是Arrhenius指数定律

　　K=Ae-E/RT其对数形式为：

　　l 以lgK对1/T作图得一直线，此图称Arrhenius图，直线斜率为-E/(2.303R),由此可计算出活化能E 。若直线外推至室温，就可求出室温时的速度常数(K25)。由K25可求出分解10%所需的时间(即t0.9)或室温贮藏若干时间以后残余的药物的浓度。

　　七、固体制剂稳定性实验的特殊要求和特殊方法

　　(一) 固体剂型稳定性实验的特殊要求

　　l ①如水分对固体药物稳定性影响较大，则每个样品必须测定水分，加速实验过程中也要测定。②样品必须密封。③对于测定含量和水分的样品，都要分别单次包装。④固体剂型要使样品含量尽量均匀，以避免测定结果的分散性。⑤药物颗粒的大小对结果也有影响，故样品要用一定规格的筛号过筛，并测定粒度，固体的表面是微粉的重要性质，必要时可用BET方法测定(物化，八：表面现象—气固界面吸附理论“多分子层吸附理论” );⑥实验温度不宜过高，以60°C以下为宜。

　　l 药物与赋形剂有无相互作用，比较适用的实验方法有热分析法、漫反射光谱法和薄层层析法。

　　(二) 热分析法在研究固体药物稳定性中的应用

　　常用的热分析法：差示热分析法(DTA)、

　　差示扫描量热法(DSC)。

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